Менингеальные лимфатические сосуды - Meningeal lymphatic vessels
В менингеальных лимфатических сосудах (или менингеальные лимфатические ) представляют собой сеть обычных лимфатических сосудов , расположенных параллельно твердые мозговые оболочку венозных синусов и средние менингеальные артерии от млекопитающих центральной нервной системы (ЦНС). Являясь частью лимфатической системы , менингеальные лимфатические сосуды отвечают за отток иммунных клеток , небольших молекул и избыточной жидкости из ЦНС в глубокие шейные лимфатические узлы . Цереброспинальная жидкость и интерстициальная жидкость обмениваются и отводятся через менингеальные лимфатические сосуды.
Хотя исторически считалось, что и мозг, и мозговые оболочки лишены лимфатической сосудистой сети, недавние исследования Антуана Луво и Джонатана Кипниса из Университета Вирджинии , представленные в октябре 2014 года, и Алексантери Аспелунд и Кари Алитало из Университета Хельсинки, представленные в В декабре 2014 г. идентифицировал и описал базовую биологию лимфатических сосудов мозговых оболочек, используя комбинацию гистологических , живых изображений и генетических инструментов. В целом считается, что их работа расширяет работу датского нейробиолога Майкена Недергаарда в определении пути, соединяющего глимфатическую систему с менингеальным отделом .
Роль менингеальных лимфатических сосудов в неврологических заболеваниях еще предстоит изучить. Предполагается, что они могут способствовать аутоиммунным и воспалительным заболеваниям ЦНС из-за их роли в соединении иммунной и нервной систем.
Задний план
В периферических органах лимфатические сосуды несут ответственность за передачу лимфы между различными частями тела. В общем, лимфатический дренаж важен для поддержания гомеостаза жидкости, а также обеспечивает средство для движения иммунных клеток в дренирующие лимфатические узлы из других частей тела, обеспечивая иммунный надзор за тканями тела.
Первое упоминание о менингеальных лимфатических сосудах можно приписать Паоло Масканьи , чьи анатомические исследования в конце восемнадцатого века предположили их присутствие; однако эта работа не получила особого внимания или признания. В 1953 году итальянский ученый Лекко идентифицировал предполагаемые лимфатические сосуды в твердой мозговой оболочке человека после вскрытия . Дальнейшие исследования в 1960-х годах описали существование менингеальных лимфатических сосудов, но эти результаты не были приняты полем из-за их ограниченной методологии.
До открытия верных менингеальных лимфатических сосудов, то считалось , что ЦНС млекопитающих не содержат лимфатическую систему и , таким образом , на которые ссылается альтернативных маршрутов оформления отходов , таких как glymphatic системы , в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) дренажной пути под решетчатой пластина и в лимфатические сосуды слизистой оболочки носа и паутинные грануляции, чтобы очистить себя от избыточного белка, жидкости и продуктов метаболизма. Кроме того, предполагаемое отсутствие лимфатических сосудов ЦНС было важной опорой давней догмы о том, что ЦНС является иммунной привилегированной тканью, доступ к которой иммунным клеткам очень ограничен в нормальных физиологических условиях.
Открытие
Хотя в нескольких исследованиях предполагалось существование лимфатических сосудов в твердой мозговой оболочке, наличие менингеальной лимфатической системы было признано в 2015 году, когда два независимых исследования, опубликованные Louveau et al. и Aspelund et al. предоставили убедительные данные с использованием новых методов. Louveau et al. заметил необычное выравнивание иммунных клеток вдоль дурального синуса, используя технику монтирования менингеальной оболочки. Используя специфические для лимфатических эндотелиальных клеток маркеры и электронную микроскопию , авторы обнаружили, что иммунные клетки не находятся внутри кровеносных сосудов, а скорее организованы внутри лимфатических сосудов в мозговых оболочках , системе мембран, которые окружают головной и спинной мозг.
Aspelund et al. обнаружил, что в глазу, другом иммунно-привилегированном органе, Шлеммов канал является лимфатическим сосудом. Поскольку канал Шлемма ранее считался венозным синусом, авторы впоследствии выдвинули гипотезу, что аналогичные сосуды также могут быть обнаружены в головном мозге из-за его такого же иммунного статуса. Однако в недавнем исследовании сообщалось об отсутствии лимфатических сосудов в твердой мозговой оболочке спинного мозга крысы, несмотря на наличие большого количества клеток LYVE1 +.
В интервью Ире Флэтоу для журнала « Science Friday» NPR Кипнис охарактеризовал менингеальные лимфатические сосуды как «хорошо спрятанные», когда его спросили, как, в отличие от остальной лимфатической системы, они остались незамеченными в 21 веке. Кипнис объяснил, что в то время как многие ученые изучают собственно паренхиму мозга , его лаборатория является относительно уникальной в изучении мозговых оболочек:
Мы в числе немногих лабораторий, интересующихся этой уникальной областью мозга: оболочками мозга - так называемыми «мозговыми оболочками». Мы изучаем эту область уже несколько лет, - сказал Кипнис. - Мне повезло, что в моей лаборатории был феноменальный научный сотрудник, доктор Антуан Луво, который разработал уникальную технику монтажа всего этого покрытия. в целом-крепление. Думаю, именно это позволило нам найти эти суда.
Визуализация
Чтобы визуализировать твердую мозговую оболочку с помощью иммуногистохимии , твердую мозговую оболочку необходимо сначала зафиксировать внутри черепной коробки. Его получают путем разрезания вокруг основания черепа (ниже постимпанического крючка) и удаления нижней части черепа и головного мозга. После фиксации твердую мозговую оболочку можно отделить от черепной коробки как единый кусок ткани, который можно использовать для гистологического анализа.
У трансгенных мышей, содержащих репортерные гены Prox1-GFP или Vegfr3-LacZ , лимфатические сосуды можно визуализировать с помощью флуоресцентной микроскопии или после окрашивания X-gal соответственно.
Менингеальные лимфатические сосуды также можно визуализировать неинвазивно с помощью МРТ с использованием контрастных агентов МРТ, таких как гадобутрол и гадофосвесет, чтобы выявить наличие сосудов рядом с твердой мозговой оболочкой.
Биология
Анатомия и путь дренирования
Менингеальная лимфатическая система состоит из сети сосудов, расположенных вдоль дурального синуса в твердой мозговой оболочке, которые экспрессируют маркерные белки лимфатических эндотелиальных клеток , включая PROX1 , LYVE1 и PDPN . Сосуды проходят по длине как верхних сагиттальных, так и поперечных синусов и напрямую соединяются с глубокими шейными лимфатическими узлами. Эти менингеальные лимфатические сосуды спускаются вниз и выходят из черепа по дуральным венозным синусам и менингеальным артериям . Менингеальные лимфатические сосуды также выходят из черепа вместе с черепными нервами через решетчатую пластину . Молекулярное профилирование показывает, что сосуды являются обычными лимфатическими сосудами: они экспрессируют высокие уровни PROX1, LYVE1, PDPN и VEGFR3 , но низкие уровни PECAM1 . Менингеальные лимфатические сосуды поглощают спинномозговую жидкость и стекают в глубокие шейные лимфатические узлы.
Несколько уникальных признаков отличают менингеальные лимфатические сосуды от лимфатических сосудов периферических органов. По сравнению с периферическими лимфатическими сосудами, менингеальная лимфатическая сеть заметно менее сложна, с гораздо меньшим покрытием ткани и лимфатическим разветвлением. Кроме того, менингеальные лимфатические сосуды, как правило, меньше, чем периферийные, и демонстрируют структурную однородность вдоль дуральных синусов, оставаясь более тонкими и в основном неразветвленными вдоль верхнего сагиттального синуса, в то же время увеличиваясь и разветвляясь вдоль поперечных синусов. Менингеальные лимфатические сосуды также уникальны тем, что в них мало клапанов, которые предотвращают обратный ток лимфы. В то время как сосуды в верхних частях черепа в основном лишены клапанов, более крупные лимфатические сосуды базальных частей содержат только отдельные клапаны.
Разработка
Развитие лимфатической системы твердой мозговой оболочки требует экспрессии фактора роста эндотелия сосудов С (VEGFC) и его рецептора VEGFR3 (который является основным сигнальным путем для роста лимфатических сосудов). Менингеальные лимфатические сосуды увеличиваются в диаметре при воздействии рекомбинантного VEGFC и полностью не развиваются, когда передача сигналов VEGFC и VEGFD ингибируется во время эмбриогенеза, что указывает на то, что менингеальные лимфатические сосуды имеют общие характеристики развития с периферическими лимфатическими сосудами. Помимо своей роли в развитии лимфатических сосудов твердой мозговой оболочки, передача сигналов VEGFR3 необходима для поддержания лимфатических сосудов в мозговых оболочках взрослых. Механические силы и напряжение сдвига, создаваемые током лимфы, также необходимы на более поздних стадиях формирования и созревания менингеальных лимфатических сосудов.
Физиологические функции
Подобно периферическим лимфатическим сосудам, менингеальные лимфатические сосуды служат как дренажу тканей, так и функции лимфатической системы по перемещению иммунных клеток. Эксперименты по многофотонной живой визуализации, проведенные на анестезированных мышах, продемонстрировали, что лимфатические сосуды мозговых оболочек способны отводить флуоресцентные красители, введенные интрацистерально в спинномозговую жидкость, что указывает на то, что лимфатические сосуды мозговых оболочек способны отводить жидкость из окружающей среды. Гистологический анализ показал, что менингеальные лимфатические сосуды постоянно содержат Т-клетки , В-клетки и миелоидные клетки, экспрессирующие MHC класса II , демонстрируя, что менингеальные лимфатические сосуды способны нести иммунные клетки.
Кроме того, отслеживание оттока соединений, вводимых в паренхиму мозга, показало, что менингеальные лимфатические сосуды функционируют ниже лимфатической системы. Генно-инженерные мыши, у которых отсутствуют менингеальные лимфатические сосуды, продемонстрировали ослабленный клиренс макромолекул из мозга. Поступление индикаторов из мозга в глубокие шейные лимфатические узлы было полностью прекращено. Однако давление интерстициальной жидкости мозга и содержание воды не изменились. Эти данные свидетельствуют о том, что менингеальные лимфатические сосуды важны для выведения макромолекул из паренхимы мозга, но в физиологических условиях мозг может компенсировать клиренс растворенных веществ.
Роль в болезни
Роль менингеальных лимфатических сосудов в заболеваниях нервной системы является областью активных исследований, особенно в отношении неврологических расстройств, в которых иммунитет играет основную роль, таких как рассеянный склероз , болезнь Альцгеймера (БА), боковой амиотрофический склероз , синдром Хеннекама и т. Д. и синдром Прадера-Вилли . Нарушение очистки отходов ISF было связано с ускоренным накоплением токсичного бета-амилоида , основного компонента амилоидных бляшек при AD.
Значимость
Статья Джонатана Кипниса и его научного сотрудника Антуана Луво была опубликована в 2015 году, а к 2017 году ее цитировали более 1200 раз.
Открытие менингеальных лимфатических сосудов привлекает внимание многих источников, и был разрекламирован как научный прорыв в списках , таких как Scientific American « „Top 10 Наука Истории 2015“s, Science Magazine » s «Прорыв года», Huffington Post, «Восемь увлекательных фактов, которые мы узнали о разуме в 2015 году» и итоговый отчет директора Национального института здравоохранения Фрэнсиса Коллинза. В 2017 году Business Insider назвал это крупнейшим открытием, когда-либо сделанным в Вирджинии. В 2019 году историю лимфатической системы мозга рассказали Стефано Сандроне и др. В журнале Nature Medicine .