мир-184 - mir-184
| мир-184 | |
|---|---|
 Вторичная структура микроРНК miR-184 и сохранение последовательности
| |
| Идентификаторы | |
| Условное обозначение | мир-184 |
| Рфам | RF00657 |
| Семейство miRBase | MIPF0000059 |
| NCBI Gene | 406960 |
| HGNC | 31555 |
| OMIM | 613146 |
| Прочие данные | |
| Тип РНК | микроРНК |
| Домен (ы) | Эукариоты ; Хордовые |
| Структуры PDB | PDBe |
В молекулярной биологии микроРНК miR-184 представляет собой короткую некодирующую молекулу РНК . МикроРНК (миРНК) действуют как посттранскрипционные регуляторы уровней экспрессии других генов с помощью нескольких механизмов. Было описано несколько мишеней для miR-184, включая мишени для медиаторов неврологического развития, апоптоза, и было высказано предположение, что miR-184 играет важную роль в развитии.
МикроРНК могут связываться с тремя первичными нетранслируемыми областями (3'UTR) целевой матричной РНК (мРНК). Связывание miRNA может препятствовать трансляции мРНК, способствуя деградации или индукции деаденилирования .
Геномное расположение
miR-184 представляет собой ген с одной копией и эволюционно консервативен на нуклеотидном уровне от мух до человека. У человека miR-184 находится в области 25.1 на q-плече хромосомы 15 , и соответствующий ей транскрипт сравнительно небольшой (84 п.н.), который не кодируется рядом с другими кластерами miRNA. В геноме мыши miR-184 находится в импринтированном локусе на хромосоме 9 мыши и на расстоянии 55 т.п.н. от ближайшего кодирующего гена.
Геномная область, непосредственно окружающая miR-184, не содержит классического CpG-островка , но содержит несколько CpG-богатых последовательностей, которые подходят для связывания MBD1.
Выражение
miR-184 обнаруживает паттерн экспрессии, специфичный для ткани и развития. У млекопитающих зрелая miR-184 особенно обогащена в головном мозге и семенниках, а также в эпителии роговицы. Деполяризация кортикальных нейронов приводит к экспрессии pri-miR-184 аллель-специфическим образом. Высокая экспрессия наблюдается в супрабазальных клетках эпителия роговицы на модели мышей, наряду с экспрессией в семенниках и тканях мозга мышей. У рыбок данио он экспрессируется в хрусталике, выводной железе и эпидермисе (показано Нозерн-блоттингом). miR-184 повсеместно экспрессируется у эмбрионов, личинок и взрослых дрозофилы, и характер ее экспрессии обнаруживает динамические изменения во время развития эмбриона, особенно в центральной нервной системе. Однако паттерн временной и пространственной экспрессии miR-184 все еще обсуждается.
Роль в нейрональных клетках
C. Liu et al. показали, что Methyl-CpG-связывающий белок 1 (MBD1) регулирует экспрессию нескольких miRNAs во взрослых нервных стволовых клетках / клетках-предшественниках (aNSCs) и, в частности, что miR-184 непосредственно репрессируется с помощью MBD1. Высокие уровни miR-184 способствуют пролиферации клеток, но ингибируют дифференцировку aNSC, тогда как ингибирование miR-184 спасает фенотипы, связанные с дефицитом MBD1.
Numblike (Numbl), как известно, важен для функции эмбриональных нервных стволовых клеток и развития коркового мозга и был идентифицирован как нижележащая мишень для miR-184. Было обнаружено, что экзогенно экспрессируемый Numbl может устранять нарушения пролиферации и дифференцировки aNSC, возникающие в результате либо повышенного дефицита miR-184, либо MBD1.
Другие цели
Анализ первичного транскрипта miR-184 (pri-mir-184) в нескольких тканях мыши выявил специфическую экспрессию в головном мозге и семенниках . Его экспрессия подавляется связыванием метил-CpG-связывающего белка 2 (MeCP2) с его промотором, но усиливается за счет высвобождения MeCP2 после деполяризации , что указывает на связь между miRNA и путями метилирования ДНК. J. Yu et al. продемонстрировали, что липид-фосфатаза SH2-содержащая фосфоинозитид-5'-фосфатаза 2 (SHIP2) является мишенью для miRNA-205 (miR-205) в эпителиальных клетках, и что miR-184, специфичная для эпителия роговицы, может препятствовать способности miR- 205 для подавления уровней SHIP2. Механизм, с помощью которого miR-184 отрицательно регулирует miR-205, по-видимому, уникален и является первым примером отрицательной регуляции miRNA другой для поддержания уровней целевого белка. miR-184 не влияет напрямую на трансляцию SHIP2, но вместо этого предотвращает взаимодействие miR-205 с мРНК SHIP2. Считается , что вмешательство в функцию miR-205 с помощью синтетического антагомира или эктопической экспрессии miR-184 ведет к скоординированному затуханию сигнального пути Akt посредством индукции SHIP2.
R. Weitzel et al. показали, что miR-184 опосредует регуляцию трансляции NFAT1 в CD4 + Т-клетках трансплантата пуповинной крови (UCB), приводя к притупленным аллогенным ответам.
J. Roberts et al. обнаружили, что miR-184 подавляет экспрессию Argonaute 2 в эпидермальных кератиноцитах. Аналогичным образом Tattikota et al. показали, что miR-184 снижает уровни Argonaute 2 в линии клеток бета-островков поджелудочной железы мышей MIN6.
Более того, miR-184 выполняет множество ролей в развитии зародышевой линии самок Drosophila.
Наконец, недавнее исследование идентифицировало miR-184 как важную для эмбриональной фиксации плюрипотентных стволовых клеток роговицей.
Актуальность болезни
- • Мутация единственного основания в области семян miR-184 вызывает синдром EDICT, наследственное заболевание глаз.
- • Мутация, изменяющая область семян miR-184, вызывает семейный кератоконус с катарактой.
- • Синдром Ретта .
- • Несколько форм рака (см. Ниже), включая повышение уровня miR-184 при плоскоклеточном раке языка. Полностью транс-ретиноевая кислота индуцирует экспрессию miR-184 в клеточной линии нейробластомы, а эктопическая miR-184 вызывает апоптоз.
- • miR-184 участвует в индуцированной ишемией неоваскуляризации сетчатки .
Ангиогенез и рак
Считается, что нарушение регуляции экспрессии miRNA играет роль в аномальной экспрессии генов в раковых клетках, а miR-184 участвует в нескольких формах рака. Было обнаружено, что MYCN способствует онкогенезу, частично путем репрессии miR-184, что приводит к увеличению уровней серин / треонинкиназы AKT2. AKT2 является основным эффектором путей фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), одного из наиболее эффективных путей выживания при раке, и является прямой мишенью для miR-184. Было высказано предположение, что MYCN обеспечивает опухолевый эффект, частично за счет защиты мРНК AKT2 от деградации с помощью miR-184, позволяя пути PI3K оставаться функциональным.
Было обнаружено, что miR-184 значительно увеличивается в опухолевых клетках по сравнению с нормальными эпителиальными клетками языка. Высокие уровни miR-184 были обнаружены не только в опухолевых тканях, но и в плазме пациентов с плоскоклеточным раком языка (SCC). Снижение уровней miR-184 в плазме наблюдалось у пациентов после хирургического удаления первичной опухоли, что позволяет предположить, что это потенциальная онкогенная miRNA в SCC языка. Ингибирование miR-184 способствует апоптозу, а также препятствует пролиферации клеток в культивируемых клетках SCC языка. Кроме того, сверхэкспрессия miR-184 в клеточных линиях нейробластомы приводит к апоптозу. Экспрессия SND1 регулируется miR-184 в глиомах.