Клетка-предшественник олигодендроцитов - Oligodendrocyte progenitor cell

Клетка-предшественник олигодендроцитов
NG2- положительные клетки-предшественники олигодендроцитов (зеленые) и GFAP- положительные астроциты (красные) в культуре.
Подробности
Система	Центральная нервная система
Место нахождения	Мозг , спинной мозг
Идентификаторы
Акроним (ы)	OPC
TH	H2.00.06.2.01007
Анатомические термины микроанатомии [ редактировать в Викиданных ]

Клетки - предшественники олигодендроцитов ( OPCS ), также известные как клетка - предшественников олигодендроцитов , NG2-глия , O2À клетки , или polydendrocytes , являются подтипом глии в центральной нервной системе им за их важную роль в качестве предшественников в олигодендроциты . Обычно они идентифицируются по коэкспрессии PDGFRA и NG2 .

OPC играют критическую роль в миелиногенезе развития и взрослого человека , давая начало олигодендроцитам, которые затем покрывают аксоны и обеспечивают электрическую изоляцию в виде миелиновой оболочки, обеспечивая более быстрое распространение потенциала действия и высокую точность передачи без необходимости увеличения диаметра аксонов. . Потеря или недостаток OPC и, как следствие, отсутствие дифференцированных олигодендроцитов связаны с потерей миелинизации и последующим нарушением неврологических функций. Кроме того, OPCs экспрессируют рецепторы для различных нейротрансмиттеров и подвергаются деполяризации мембраны, когда они получают синаптические сигналы от нейронов.

Состав

OPC представляют собой глиальные клетки, которые обычно идентифицируются по коэкспрессии NG2 ( хондроитинсульфатный протеогликан, кодируемый CSPG4 у человека) и рецептора тромбоцитарного фактора роста альфа (кодируемого PDGFRA ). Они меньше нейронов, сопоставимы по размеру с другими глиями и могут иметь биполярную или сложную мультиполярную морфологию с отростками, достигающими ~ 50 мкм. OPC составляют примерно 3-4% клеток в сером веществе и 8-9% в белом веществе , что делает их четвертой по величине группой глии после астроцитов , микроглии и олигодендроцитов .

OPC присутствуют во всем головном мозге, включая гиппокамп и во всех слоях неокортекса . Они распределяются и достигают относительно равномерного распределения за счет активного самоотталкивания. OPC постоянно изучают свое окружение, активно расширяя и убирая процессы, которые получили название процессов, подобных конусу роста . Смерть или дифференцировка OPC быстро сопровождается миграцией или локальной пролиферацией соседней клетки, чтобы заменить ее.

В белом веществе OPCs обнаруживаются вдоль немиелинизированных аксонов, а также вдоль миелинизированных аксонов, охватывающих узлы Ранвье . Недавно было показано, что OPCs находятся в тесном контакте с NG2-экспрессирующими перицитами в белом веществе головного мозга.

OPC получают синаптические контакты со своими отростками как от глутаматергических, так и от ГАМКергических нейронов. OPCs получают предпочтительные соматические контакты от ГАМКергических нейронов с быстрым выбросом, в то время как интернейроны с небыстрым импульсом имеют предпочтение контактировать с процессами. Эти ингибирующие связи (у мышей) возникают в основном в течение определенного периода развития, от 8-го до 13-го дня постнатального развития.

Разработка

OPCs впервые появляются во время эмбрионального органогенеза . В развивающейся нервной трубке передача сигналов Shh ( Sonic hedgehog ) и экспрессия Nkx6.1 / Nkx6.2 координируют экспрессию Olig1 и Olig2 в нейроэпителиальных клетках доменов pMN и p3 вентральной желудочковой зоны . Вместе Nkx2.2 и Olig1 / Olig2 управляют спецификацией OPC.

Было показано, что в переднем мозге три регионально различных источника генерируют OPCs последовательно. OPCs первый происходит из Nkx2.1 -expressing клеток в вентрикулярной зоне от медиальной ганглионарной возвышении . Некоторые OPC также генерируются из мультипотентных предшественников в субвентрикулярной зоне (SVZ). Эти клетки мигрируют в обонятельную луковицу . В зависимости от своего происхождения в SVZ эти предшественники дают начало либо OPCs, либо астроцитам. Обычно клетки, происходящие из задней и дорсомедиальной SVZ, продуцируют больше олигодендроцитов из-за повышенного воздействия задней передачи сигналов Shh и дорсальной передачи сигналов Wnt, которая способствует спецификации OPC, в отличие от передачи сигналов вентрального Bmp, которая ее ингибирует.

По мере развития вторая и третья волны OPCs происходят из Gsh2-экспрессирующих клеток в боковых и каудальных ганглиозных возвышениях и генерируют большинство взрослых олигодендроцитов. После того, как коммитированные клетки-предшественники покидают зародышевые зоны, они мигрируют и пролиферируют локально, чтобы в конечном итоге занять всю паренхиму ЦНС. OPCs очень пролиферативны, мигрируют и имеют биполярную морфологию.

OPC продолжают существовать как в белом, так и в сером веществе мозга взрослого человека и поддерживают свою популяцию за счет самообновления. OPC белого вещества размножаются с большей скоростью и наиболее известны своим вкладом в миелиногенез взрослых , в то время как OPC серого вещества медленно пролиферируют или находятся в состоянии покоя и в основном остаются в незрелом состоянии. Субпопуляции OPC имеют разные мембранные потенциалы покоя, экспрессию ионных каналов и способность генерировать потенциалы действия .

Судьба

Как правило, начиная с постнатального развития, OPC миелинизируют всю центральную нервную систему (ЦНС). Они дифференцируются в менее подвижные преолигодендроциты, которые в дальнейшем дифференцируются в олигодендроциты, процесс, характеризующийся возникновением экспрессии основного белка миелина (MBP), протеолипидного белка (PLP) или миелин-ассоциированного гликопротеина (MAG). После терминальной дифференцировки in vivo зрелые олигодендроциты обвиваются вокруг и миелинизируют аксоны. In vitro олигодендроциты создают обширную сеть миелиноподобных слоев. Процесс дифференцировки можно наблюдать как по морфологическим изменениям, так и по маркерам клеточной поверхности, специфичным для дискретной стадии дифференцировки, хотя сигналы для дифференцировки неизвестны. Различные волны OPCs могут миелинизировать отдельные области мозга, это указывает на то, что отдельные функциональные субпопуляции OPCs выполняют разные функции.

Дифференциация OPCs в олигодендроциты включает массивную реорганизацию белков цитоскелета, в конечном итоге приводящую к усилению ветвления клеток и удлинению ламелл , что позволяет олигодендроцитам миелинизировать множественные аксоны. Множественные пути вносят вклад в разветвление олигодендроцитов, но точный молекулярный процесс, с помощью которого олигодендроциты расширяются и обвиваются вокруг множества аксонов, остается не совсем понятным. Ламинин , компонент внеклеточного матрикса, играет важную роль в регулировании продукции олигодендроцитов. Мыши, лишенные альфа2-субъединицы ламинина, продуцируют меньше OPC в SVZ. Удаление Dicer1 нарушает нормальную миелинизацию мозга. Однако miR-7a и miRNA в OPCs способствуют продукции OPC во время развития мозга.

Полемика

Возможность и актуальность дифференцировки OPC в астроциты или нейроны in vivo очень обсуждаются. Используя Cre-Lox-опосредованное рекомбинацией картирование генетической судьбы, несколько лабораторий сообщили о судьбе OPC с использованием различных линий Cre-драйвер и репортерных мышей. Обычно считается, что OPC преимущественно генерируют олигодендроциты, и скорость, с которой они генерируют олигодендроциты, снижается с возрастом и больше в белом веществе, чем в сером . До 30% олигодендроцитов, которые существуют в мозолистом теле взрослого человека , генерируются de novo из OPC в течение 2 месяцев. Неизвестно, все ли OPC в конечном итоге генерируют олигодендроциты при самообновлении популяции, или некоторые остаются в качестве OPC на протяжении всей жизни животного и никогда не дифференцируются в олигодендроциты.

OPC могут сохранять способность дифференцироваться в астроциты во взрослом возрасте. На мышах NG2-Cre было показано, что OPC в пренатальном и перинатальном сером веществе вентральной части переднего мозга и спинного мозга генерируют протоплазматические астроциты типа II в дополнение к олигодендроцитам. Однако, вопреки предсказанию, полученному на основе культур зрительного нерва, OPC в белом веществе не генерируют астроциты. Когда фактор транскрипции олигодендроцитов Olig2 удаляется специфически в OPCs, в судьбе OPCs происходит переключение в зависимости от региона и возраста от олигодендроцитов к астроцитам.

В то время как некоторые исследования предполагали, что OPC могут генерировать корковые нейроны, другие исследования отвергли эти результаты. Вопрос не решен, поскольку исследования продолжают обнаруживать, что определенные популяции OPC могут образовывать нейроны. В заключение, эти исследования предполагают, что OPCs не генерируют значительное количество нейронов в нормальных условиях и что они отличаются от нервных стволовых клеток, которые находятся в субвентрикулярной зоне .

Функция

Как следует из их названия, долгое время считалось, что OPC функционируют исключительно как предшественники олигодендроцитов. Их роль как клеток-предшественников с тех пор расширилась, включив как олигодендроциты, так и некоторые протоплазматические астроциты типа II в сером веществе. Позже были предложены дополнительные функции.

Миелинизация взрослых

Ремиелинизация

Спонтанная репарация миелина впервые наблюдалась на моделях кошек. Позже было обнаружено, что это также происходит в ЦНС человека, особенно в случаях рассеянного склероза (РС). Спонтанная репарация миелина не приводит к морфологически нормальным олигодендроцитам и связана с более тонким миелином по сравнению с диаметром аксона, чем у нормального миелина. Однако, несмотря на морфологические аномалии, ремиелинизация восстанавливает нормальную проводимость. Кроме того, спонтанная ремиелинизация, по-видимому, не является редкостью, по крайней мере, в случае рассеянного склероза. Исследования поражений рассеянного склероза показали, что средняя степень ремиелинизации достигает 47%. Сравнительные исследования корковых поражений показали большую долю ремиелинизации коры головного мозга по сравнению с поражениями белого вещества .

OPCs сохраняют способность к размножению во взрослом возрасте и составляют 70-90% популяции пролиферирующих клеток в зрелой ЦНС. В условиях развивающейся и зрелой ЦНС, когда происходит снижение нормального количества олигодендроцитов или миелина , OPC быстро реагируют, подвергаясь повышенной пролиферации . OPC грызунов размножаются в ответ на демиелинизацию в острых или хронических поражениях, вызванных химическими агентами, такими как лизолецитин или купризон , и новорожденные клетки дифференцируются в ремиелинизирующие олигодендроциты. Точно так же пролиферация OPCs происходит при других типах повреждений, которые сопровождаются потерей миелина, таких как повреждение спинного мозга .

Несмотря на способность OPCs вызывать миелинизирующие олигодендроциты, полная регенерация миелина редко наблюдается клинически или в хронических экспериментальных моделях. Возможные объяснения неудач ремиелинизации включают истощение OPCs с течением времени, неспособность рекрутировать OPCs в демиелинизированное поражение и неспособность рекрутированных OPCs дифференцироваться в зрелые олигодендроциты (см. Обзор). В свежих очагах рассеянного склероза наблюдались скопления олигодендроцитов HNK-1 +, что свидетельствует о том, что при благоприятных условиях OPCs расширяются вокруг демиелинизированных поражений и генерируют новые олигодендроциты. При хронических поражениях РС, где ремиелинизация не завершена, есть доказательства наличия олигодендроцитов с отростками, простирающимися к демиелинизированным аксонам, но они, по-видимому, не способны генерировать новый миелин. Механизмы, которые регулируют дифференцировку OPCs в миелинизирующие олигодендроциты, являются активной областью исследований.

Другой вопрос, на который нет ответа, заключается в том, истощится ли пул OPC в конечном итоге после того, как он будет использоваться для генерации ремиелинизирующих клеток. Клональный анализ изолированных OPC в нормальном переднем мозге мыши предполагает, что у взрослых клонов, происходящих из одиночных OPC, большинство клонов состоят либо из гетерогенной популяции, содержащей как олигодендроциты, так и OPC, либо состоят исключительно из OPC, что позволяет предположить, что OPC в ЦНС взрослого человека способны к самообразованию. -обновляются и не истощаются при нормальных условиях. Однако неизвестно, изменяется ли эта динамика в ответ на демиелинизирующие поражения.

Нейрон-OPC взаимодействия

Узел Ранвье

OPCs распространяют свои отростки на узлы Ранвье и вместе с отростками астроцитов составляют узловой глиальный комплекс. Поскольку узлы Ранвье содержат высокую плотность зависимых от напряжения натриевых каналов и позволяют генерировать регенеративные потенциалы действия , предполагается, что это местоположение позволяет OPCs ощущать и, возможно, реагировать на нейронную активность.

Нейромодуляция

OPC синтезируют нейромодулирующие факторы простагландин-D2-синтазу ( PTGDS ) и нейрональный пентраксин 2 ( NPTX2 ). Это регулируется NG2 , внутриклеточный домен которого может расщепляться γ-секретазой и перемещаться в ядро. NG2 эктодомен может также модулировать АМРА и NMDA рецептора -зависимого LTP . Конститутивное и зависимое от активности расщепление NG2 с помощью ADAM10 высвобождает эктодомен, который содержит два N-концевых домена LNS, которые действуют на синапсы нейронов.

Синапс нейрон-OPC

OPC экспрессируют многочисленные потенциалзависимые ионные каналы и рецепторы нейротрансмиттеров . Структурные исследования показали, что нейроны образуют синапсы с OPC как в сером, так и в белом веществе . Электронная микроскопия выявила мембраны OPC, прилегающие к пресинаптическим окончаниям нейронов, заполненные синаптическими пузырьками . OPCs выразить рецепторы АМРА и ГАМК _A рецепторов и подвергаются небольшие мембранные деполяризаций в ответ на пресинаптического везикулярного глутамата или высвобождение ГАМК.

OPC могут подвергаться клеточному делению при сохранении синаптических входов от нейронов. Эти наблюдения предполагают, что клетки, которые получают нейрональные синаптические входы, и те, которые дифференцируются в олигодендроциты, не являются взаимоисключающими популяциями клеток, но что одна и та же популяция OPCs может получать синаптические входы и генерировать миелинизирующие олигодендроциты. Однако OPCs, по-видимому, теряют свою способность отвечать на синаптические входы от нейронов, поскольку они дифференцируются в зрелые олигодендроциты. Функциональное значение синапсов нейрон-OPC еще предстоит выяснить.

Иммуномодуляция

OPC могут участвовать как в инициации, так и в разрешении иммунных ответов на заболевание или травму. Они очень чувствительны к травмам, подвергаются морфологической активации, сходной с активацией астроцитов и микроглии , и могут способствовать образованию глиальных рубцов . Напротив, было показано, что OPC подавляют активацию микроглии и защищают от гибели нейронов. Они также экспрессируют и секретируют многие связанные с иммунной системой молекулы, такие как хемокины, цитокины, интерлейкины и другие родственные лиганды или рецепторы. Недавняя работа проиллюстрировала, что OPC могут действовать как антигенпрезентирующие клетки через MHC класса I и класса II и могут активировать как CD4 +, так и CD8 + Т-клетки.

Клиническое значение

Трансплантация OPC рассматривается как возможное лечение неврологических заболеваний, вызывающих демиелинизацию. Однако трудно создать подходящее количество качественных клеток для клинического использования. По состоянию на 2016 год поиск источника этих клеток остается непрактичным. Если для трансплантации будут использоваться взрослые клетки, каждому пациенту потребуется биопсия мозга, что повысит риск иммунного отторжения. Было продемонстрировано, что стволовые клетки , полученные из эмбрионов, проводят ремиелинизацию в лабораторных условиях, но некоторые религиозные группы выступают против их использования. Было также показано, что стволовые клетки центральной нервной системы взрослых генерируют миелинизирующие олигодендроциты, но они не являются легкодоступными.

Даже если будет найден жизнеспособный источник OPC, идентификация и мониторинг результатов ремиелинизации остается трудным, хотя мультимодальные измерения скорости проводимости и новые методы магнитно-резонансной томографии предлагают улучшенную чувствительность по сравнению с другими методами визуализации. Кроме того, взаимодействие между трансплантированными клетками и иммунными клетками и влияние воспалительных иммунных клеток на ремиелинизацию еще предстоит полностью охарактеризовать. Если неудача эндогенной ремиелинизации связана с неблагоприятной средой для дифференцировки, то это необходимо решить до трансплантации.

История

С начала 1900-х годов было известно, что астроциты, олигодендроциты и микроглия составляют основные популяции глиальных клеток в ЦНС млекопитающих. Присутствие другой популяции глиальных клеток не удалось распознать из-за отсутствия подходящего маркера для их идентификации на срезах ткани. Представление о том, что существует популяция глиальных клеток-предшественников в развивающейся и зрелой ЦНС, начало поддерживаться в конце 1980-х несколькими независимыми группами. В одной серии исследований по развитию и происхождению олигодендроцитов в ЦНС грызунов по экспрессии ганглиозида GD3 была идентифицирована популяция незрелых клеток, которые оказались предшественниками олигодендроцитов .

В отдельной серии исследований было показано , что клетки перинатальных зрительных нервов крыс , экспрессирующие ганглиозид A2B5, дифференцируются в олигодендроциты в культуре. Впоследствии было показано, что клетки A2B5 + из других областей ЦНС и из ЦНС взрослого человека генерируют олигодендроциты. На основании наблюдения, что эти клетки нуждаются в PDGF для их пролиферации и размножения, экспрессия альфа-рецептора тромбоцитарного фактора роста (Pdgfra) была использована для поиска коррелятов in vivo клеток A2B5 +, что привело к открытию уникальная популяция клеток Pdgfra + в ЦНС, внешний вид и распределение которых соответствовали таковым в развивающихся олигодендроцитах.

Независимо, Столлкап и его коллеги создали антисыворотку, которая распознала группу линий опухолевых клеток головного мозга крысы, которые проявляли свойства, которые были промежуточными между свойствами типичных нейронов и глиальных клеток. Биохимические исследования показали, что антисыворотка распознала протеогликан хондроитинсульфата с гликопротеином ядра 300 кДа, и антиген был назван NG2 (нервный / глиальный антиген 2). Было обнаружено, что NG2 экспрессируется на клетках-предшественниках олигодендроцитов A2B5 +, выделенных из перинатальных тканей ЦНС крыс и на несущих процесс клетках в ЦНС in vivo. Сравнение экспрессии NG2 и Pdgfra показало, что NG2 и PDGFRA экспрессируются в одной и той же популяции клеток ЦНС. Эти клетки составляют 2-9% всех клеток и остаются пролиферативными в зрелой ЦНС.

Смотрите также

• Список типов клеток человека, полученных из зародышевых листков

использованная литература

внешние ссылки

• СМИ, связанные с клеткой-предшественником олигодендроцитов, на Викискладе?