RHEB - RHEB
RHEB, также известный как гомолог Ras, обогащенный в головном мозге (RHEB), представляет собой GTP-связывающий белок, который повсеместно экспрессируется у людей и других млекопитающих. Белок в значительной степени участвует в пути mTOR и регуляции клеточного цикла.
RHEB - недавно обнаруженный член суперсемейства Ras. Будучи родственником Ras , гиперэкспрессия RHEB может наблюдаться во многих карциномах человека. По этой причине способы ингибирования RHEB для контроля пути mTOR изучаются как возможные способы лечения неконтролируемого роста опухолевых клеток при некоторых заболеваниях, особенно при туберозном склерозе .
Состав
Rheb представляет собой белковый мономер массой 21 кДа, состоящий из 184 аминокислот. Первые 169 аминокислот на N-конце составляют домен GTPase, а остальные аминокислоты являются частью гипервариабельной области, заканчивающейся на C-конце в мотиве CAAX (C - цистеин, A - алифатическая аминокислота, X - С-концевая аминокислота).
Белок представляет собой заякоренный липидом белок клеточной мембраны с пятью повторами области связывания GTP, связанной с RAS. Также присутствуют «переключающие» области I и II, которые претерпевают конформационные изменения при перемещении между GTP-связанными (активированными) и GDP-связанными (неактивными) формами.
RHEB экспрессируется геном RHEB у человека. Было нанесено на карту три псевдогена, два на хромосоме 10 и один на хромосоме 22.
Функция
Активация mTORC1
RHEB жизненно важен для регуляции роста и развития клеточного цикла из-за его роли в сигнальном пути инсулина / TOR / S6K . Механистическая мишень комплекса рапамицина 1 ( mTORC1 ) - серин / треониновая киназа, активация которой приводит к каскадам фосфорилирования внутри клетки, которые приводят к росту и пролиферации клеток. RHEB локализуется в лизосоме для активации mTORC1, а белки Rag7 локализуют mTORC1 в лизосоме и комплексе Ragulator-Rag , позволяя RHEB активировать белок. Rheb выступает в качестве активатора для mTORC1 в своем GTP-связанной форме, поэтому GTP -связанного Rheb роста активизирует и пролиферации клеток внутри клетки.
Независимые функции mTORC1
RHEB может служить регулятором для других белков, независимых от mTORC1. Например, RHEB является активатором синтеза нуклеотидов, связывая карбамоилфосфатсинтетазу 2, аспартат-транскарбамилазу и дигидрооротазу ( CAD ), фермент, необходимый для синтеза пиримидиновых нуклеотидов de novo . Увеличенный пул нуклеотидов в клетке может привести к усилению пролиферации клеток. mTORC1 также является регулятором CAD, поэтому и RHEB, и mTORC1 участвуют в контроле уровня нуклеотидов в клетке. 5'-аденозин-монофосфат-активированная протеинкиназа (AMPK) также является эффектором для RHEB. AMPK - это протеинкиназа, которая запускает каскад фосфорилирования, ведущий к аутофагии. В исследованиях на крысах RHEB активирует AMPK. Было также обнаружено, что RHEB взаимодействует с эффекторами выше по пути mTOR. Фосфолипаза D1 (PLD1) находится выше в пути mTOR и служит положительным эффектором для mTORC1.
Прочие функции
RHEB может участвовать в нейрональной пластичности. Эта функция является новой и обычно не связана с белками Ras. Дефицит RHEB в переднем мозге эмбрионов мышей связан со снижением миелинизации из-за уменьшения количества зрелых олигодендроцитов .
В исследованиях мышей с нокаутом RHEB с помощью окрашивания гематоксилин-эозином было показано, что развитие сердца сильно нарушено. Сердечные миоциты недостаточно увеличиваются в размерах, что указывает на необходимость функции RHEB mTOR. Это предполагает, что RHEB и активация пути mTOR необходимы для правильного сердечного развития у эмбрионов мышей.
Отличия от суперсемейства Ras
RHEB функционирует иначе, чем другие белки суперсемейства Ras. Подобно белкам суперсемейства Ras, белок обладает ГТФазной активностью и перемещается между GDP-связанной формой и GTP-связанной формой, и для этой активности требуется фарнезилирование белка. Однако, в отличие от таковых в суперсемействе Ras, конформационное изменение при перемещении между формами влияет только на переключатель I, в то время как переключатель II остается относительно стабильным из-за различий во вторичной структуре. Ras switch II образует длинную α-спиральную структуру между челночными перемещениями, в то время как RHEB switch II имеет более нетипичную конструкцию, позволяющую выполнять новые функции. Такая конформация вызывает пониженную собственную скорость гидролиза GTP по сравнению с RAS из-за того, что каталитический Asp65 в области переключателя II RHEB блокируется от активного сайта.
Регулирование
Активность RHEB по гидролизу GTP по своей природе медленная, и форма, связанная с GTP, более распространена, поэтому RHEB скорее активен, чем неактивен в клетке. Его активность строго регулируется внутри клетки белками, подавляющими опухоль, которые образуют комплекс TSC. В частности, субъединица TSC2 , туберин комплекса, взаимодействует с RHEB и ингибирует его, регулируя белок. Туберин стимулирует RHEB гидролизовать GTP, тем самым инактивируя его.
Туберозный склероз
Туберозный склероз - аутосомно-доминантное заболевание, при котором гены, необходимые для экспрессии белков, подавляющих опухоль, которые образуют комплекс TSC, мутированы или отсутствуют, поэтому комплекс TSC не может функционировать должным образом. Это может привести к нарушению регуляции многих сигнальных белков и эффекторов внутри клетки, включая RHEB. Нерегулируемая активность RHEB может привести к неконтролируемому росту и делению клеток, что в конечном итоге может привести к образованию опухолей.
Взаимодействия
Было показано, что RHEB взаимодействует с:
- Мутировавшая атаксия телеангиэктазии ( ATM )
- Атаксия, телеангиэктазия и связанные с Rad3 ( ATR )
- 5 'AMP-активированная протеинкиназа ( AMPK )
- Протоонкоген RAF серин / треонин-протеинкиназа ( C-Raf )
- млекопитающее-мишень комплекса рапамицина 1 ( mTORC1 ),
- Фосфолипаза D1 ( PLD1 )
- Регулирующий белок mTOR ( RPTOR )
- Комплекс туберозного склероза ( ТСК ) и
- Карбамоил-фосфатсинтетаза 2, аспартат-транскарбамоилаза, дигидрооротаза (CAD)
использованная литература
дальнейшее чтение
- Ямагата К., Сандерс Л.К., Кауфманн В.Е., Йи В., Барнс, Калифорния, Натанс Д., Уорли П.Ф. (июнь 1994 г.). «rheb, ген, регулируемый факторами роста и синаптической активностью, кодирует новый Ras-родственный белок» . Журнал биологической химии . 269 (23): 16333–9. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 34012-7 . PMID 8206940 .
- Громов П.С., Мадсен П., Томеруп Н., Селис Дж. Э. (декабрь 1995 г.). «Новый подход к клонированию экспрессии малых GTPases: идентификация, распределение тканей и картирование хромосом человеческого гомолога rheb» . Письма FEBS . 377 (2): 221–6. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (95) 01349-0 . PMID 8543055 . S2CID 23656670 .
- Боналдо М.Ф., Леннон Г., Соарес МБ (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов» . Геномные исследования . 6 (9): 791–806. DOI : 10.1101 / gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
- Кларк Г.Дж., Кинч М.С., Роджерс-Грэм К., Себти С.М., Гамильтон А.Д., Der CJ (апрель 1997 г.). «Родственный Ras белок Rheb фарнезилирован и противодействует передаче сигналов и трансформации Ras» . Журнал биологической химии . 272 (16): 10608–15. DOI : 10.1074 / jbc.272.16.10608 . PMID 9099708 .
- Инохара Н., Динг Л., Чен С., Нуньес Дж. (Апрель 1997 г.). «Харакири, новый регулятор гибели клеток, кодирует белок, который активирует апоптоз и избирательно взаимодействует с белками, способствующими выживанию, Bcl-2 и Bcl-X (L)» . Журнал EMBO . 16 (7): 1686–94. DOI : 10.1093 / emboj / 16.7.1686 . PMC 1169772 . PMID 9130713 .
- Центр Сангера, The; Центр секвенирования генома Вашингтонского университета, The (ноябрь 1998 г.). «К полной последовательности человеческого генома» . Геномные исследования . 8 (11): 1097–108. DOI : 10.1101 / gr.8.11.1097 . PMID 9847074 .
- Кита К., Ву Ю.П., Сугая С., Мория Т., Номура Дж., Такахаши С., Ямамори Х., Накадзима Н., Судзуки Н. (август 2000 г.). «Поиск генов, чувствительных к УФ-излучению в клетках человека с помощью дифференциального отображения мРНК: участие человеческого ras-связанного GTP-связывающего белка, Rheb, в восприимчивости к УФ». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 274 (3): 859–64. DOI : 10.1006 / bbrc.2000.3220 . PMID 10924367 .
- Hanzal-Bayer M, Renault L, Roversi P, Wittinghofer A, Hillig RC (май 2002 г.). «Комплекс Arl2-GTP и PDE дельта: от структуры к функции» . Журнал EMBO . 21 (9): 2095–106. DOI : 10.1093 / emboj / 21.9.2095 . PMC 125981 . PMID 11980706 .
- Табанкай А.П., Гау К.Л., Мачадо И.М., Ульманн Э.Дж., Гутманн Д.Х., Го Л., Таманой Ф. (октябрь 2003 г.). «Идентификация доминантно-отрицательных мутантов Rheb GTPase и их использование для вовлечения человеческого Rheb в активацию p70S6K» . Журнал биологической химии . 278 (41): 39921–30. DOI : 10.1074 / jbc.M306553200 . PMID 12869548 .
- Tee AR, Manning BD, Roux PP, Cantley LC, Blenis J (август 2003 г.). «Генные продукты комплекса туберозного склероза, туберин и хамартин, контролируют передачу сигналов mTOR, действуя как белковый комплекс, активирующий GTPase, по отношению к Rheb» . Текущая биология . 13 (15): 1259–68. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (03) 00506-2 . PMID 12906785 . S2CID 6519150 .
внешние ссылки
- RHEB + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .
