CUL4B - CUL4B

CUL4B
Доступные конструкции
PDB	Ортолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB
	2DO7 , 4A0C , 4A0L , 4A64
Идентификаторы
Псевдонимы	CUL4B , CUL-4B, MRXHF2, MRXS15, MRXSC, SFM2, cullin 4B
Внешние идентификаторы	OMIM : 300304 MGI : 1919834 HomoloGene : 2660 GeneCards : Куллин 4B
Расположение гена ( человек )
Chr.	Х-хромосома (человек)
Конец	120 604 074 п.н.
Паттерн экспрессии РНК
	; ; ; ;
	Дополнительные данные эталонного выражения
Онтология генов
Молекулярная функция	• ГО: 1904264, ГО: 1904822, ГО: 0090622, ГО: 0090302 убиквитин лигазы белка активности ; • повреждение ДНК - связывающая ; • GO: связывание белка 0001948 ; • убиквитиным белка лигазы связывания;
Сотовый компонент	• Cullin-RING убиквитинлигаза комплекс ; • нуклеоплазма ; • внеклеточного экзос ; • ядро ; • цитозоль ; • Куллин 4B-RING E3 убиквитин лигаза комплекса ; • Cul4-RING E3 убиквитин лигаза комплекс ; • SCF убиквитинлигаз комплекс;
Биологический процесс	• позитивная регуляция катаболического процесса белка ; • эксцизионная репарация нуклеотидов, распознавание повреждений ДНК ; • убиквитин-зависимый катаболический процесс белка ; • моноубиквитинирование гистона H2A ; • клеточный ответ на стимул повреждения ДНК ; • позитивная регуляция перехода G1 / S митотического клеточного цикла ; • глобальный нуклеотид генома -excision ремонт ; • клеточный цикл ; • транскрипция в сочетании ремонт нуклеотид-эксцизионной ; • ремонт нуклеотида-иссечение, рассечение ДНК ; • развитие проекции нейрона ; • УФ-повреждения ремонт иссечения ; • ответ повреждения ДНК, обнаружение повреждений ДНК ; • ремонт нуклеотид-эксцизионного, preincision комплекс сборка ; • эксцизионная репарация нуклеотидов, разрез ДНК, 3'-к повреждению ; • эксцизионное восстановление нуклеотидов, разрез ДНК, 5'-повреждение ; • эксцизионная репарация нуклеотидов, раскручивание дуплекса ДНК ; • репарация ДНК ; • эксцизионная репарация нуклеотидов, стабилизация комплекса до разреза ; • посттрансляционная модификация белка ; • катаболический процесс протеасомного белка ; • убиквитинирование белка ; • G1 / S переход митотического клеточного цикла ; • SC F-зависимый протеасомный убиквитин-зависимый белковый катаболический процесс ; • протеасомный убиквитин-зависимый белковый катаболический процесс;
	Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
	8450
	72584
	ENSG00000158290
	ENSMUSG00000031095
	Q13620
	A2A432
	NM_001079872 ; NM_003588 ; NM_001330624 ; NM_001369145
	NM_001110142 ; NM_028288
	NP_001073341 ; NP_001317553 ; NP_003579 ; NP_001356074
	NP_001103612 ; NP_082564
	Викиданные
Просмотр / редактирование человека	Просмотр / редактирование мыши

Cullin-4B - это белок, который у человека кодируется геном CUL4B , который расположен на X-хромосоме . CUL4B имеет высокое сходство последовательностей с CUL4A , с которым он разделяет определенные функции убиквитинлигазы E3 . CUL4B в значительной степени экспрессируется в ядре и регулирует несколько ключевых функций, включая развитие клеточного цикла , ремоделирование хроматина, а также неврологическое и плацентарное развитие у мышей. У людей CUL4B участвует в Х-связанной умственной отсталости и часто мутирует в аденокарциномах поджелудочной железы и в небольшом проценте различных видов рака легких. Вирусы, такие как ВИЧ, также могут кооптировать комплексы на основе CUL4B, чтобы способствовать вирусному патогенезу . Комплексы CUL4B, содержащие цереблон , также являются мишенью тератогенного препарата талидомид .

Состав

CUL4B человека состоит из 913 аминокислот и имеет высокую степень идентичности последовательности (84%) с CUL4A, за исключением его уникальной N-концевой области. Крайний N-конец CUL4B неупорядочен, и в настоящее время неясно, какими структурными и функциональными качествами он обладает. CUL4B связывается с бета-пропеллером адапторного белка DDB1, который взаимодействует с многочисленными факторами, ассоциированными с DDB1-CUL4 (DCAF). Это взаимодействие имеет решающее значение для рекрутирования субстратов в комплекс убиквитин-лигазы. На С-конце CUL4B взаимодействует с белком RBX1 / ROC1 через его домен RING. RBX1 является основным компонентом комплексов убиквитин-лигаза Cullin-RING (CRL) и выполняет функцию рекрутирования ферментов, конъюгирующих с убиквитином E2. Следовательно, C-конец CUL4B - вместе с RBX1 и активированными ферментами E2 - составляет каталитическое ядро комплексов CRL4B. CUL4B также модифицируется путем ковалентного присоединения молекулы NEDD8 к высококонсервативному остатку лизина в С-концевой области. Эта модификация, по-видимому, вызывает конформационные изменения, которые способствуют гибкости в RING-домене белков кулина и повышают активность убиквитинлигазы.

Функции

Регуляция клеточного цикла и ремоделирование хроматина

Комплексы убиквитинлигазы E3 на основе CUL4B часто демонстрируют перекрывающуюся активность с комплексами на основе CUL4A. Оба CRL4 комплексы используют Cdt2 и ДНК процессивности фактор PCNA , чтобы побудить убиквитинирование и деградацию репликации фактора лицензирования Cdt1 и циклин-зависимой киназа ингибитор р21 в протеасе -зависимых образом. CRL4 ^Cdt2 также разрушает связанный с PCNA PR-Set7 / SET8 , который представляет собой гистон-4-метилтрансферазу, и субъединицу p12 ДНК-полимеразы δ , которая имеет решающее значение для репликации ДНК. В результате комплексы CRL4 способны контролировать начало репликации ДНК, ремоделирование хроматина и прохождение клеточного цикла.

Эмбриональное развитие млекопитающих

Потеря Cul4b у мышей вызывает эмбриональную летальность и дефекты развития плаценты . Внеэмбриональная ткань этих развивающихся мышей также показала повышенную скорость апоптоза и снижение пролиферации клеток. Когда делеция Cul4b ограничивалась эпибластом (только в ткани, экспрессирующей Sox2 ), можно было получить живых мышей.

Неврологическое развитие

Мыши, которые не экспрессируют CUL4B в ткани эпибласта, демонстрируют нормальную морфологию мозга, но снижают количество парвальбумин (PV) -положительных ГАМКергических интернейронов, особенно в зубчатой извилине . У этих мышей определенные дендритные особенности нейронов гиппокампа также были затронуты потерей Cul4b , что может объяснить наблюдаемое увеличение эпилептической предрасположенности и пространственных дефектов обучения. Эти фенотипы напоминали особенности, наблюдаемые у пациентов с Х-связанной интеллектуальной инвалидностью (см. Ниже).

Клиническое значение

Х-сцепленная умственная отсталость

Случаи потери функции мутации CUL4B были обнаружены у многих пациентов с Х-сцепленным умственным расстройством , которое характеризуется агрессивными вспышками, припадками, относительной макроцефалией , центральным ожирением, гипогонадизмом , половой болезнью и тремором. Мутации CUL4B также были связаны с пороками развития коры головного мозга.

Вирусный патогенез

После того, как ВИЧ заражает клетку, вирус «захватывает» комплекс CUL4B-DDB1 или комплекс CUL4A-DDB1 с помощью того же механизма. По сути, белки ВИЧ, такие как Vpr и Vpx, связываются с VPRBP (DDB1-связывающий субстратный рецепторный белок) и индуцируют убиквитинирование и деградацию SAMHD1 и UNG2, способствуя репликации вируса. Эти белки не разрушаются комплексами CRL4 в отсутствие вируса.

Рак

Согласно данным Атласа ракового генома , CUL4B мутирован в 21% карцином поджелудочной железы с повторяющейся усекающей мутацией по аминокислоте 143. CUL4B также мутирован или амплифицирован в 3-5% случаев рака легких. Значение этих наблюдаемых мутаций не определено.

Лечение талидомидом

В 2010 году Ито и др. сообщили, что цереблон, белок DCAF, был основной мишенью тератогенного соединения талидомида. Талидомид и другие производные, такие как помалидомид и леналидомид , известны как иммуномодулирующие препараты (или IMiD) и были исследованы в качестве терапевтических агентов при аутоиммунных заболеваниях и некоторых видах рака, особенно миеломах. Недавние сообщения показывают, что IMiDs связываются с CRL4 ^CRBN и способствуют деградации факторов транскрипции IKZN1 и IKZN3, которые обычно не являются мишенью для комплексов CRL4.

Взаимодействия и субстраты

CUL4B человека напрямую взаимодействует с:

Комплексы CUL4B-DDB1-RBX1 человека способствуют убиквитинированию:

^† белок является субстратом CRL4 только тогда, когда направляется вирусными белками.
^§ белок является субстратом CRL4 только когда направляется IMiD.

Примечания

использованная литература

внешние ссылки

Расположение генома человека CUL4B и страница сведений о гене CUL4B в браузере генома UCSC .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q13620 (Human Cullin-4B) в PDBe-KB .

дальнейшее чтение

Накадзима Д., Окадзаки Н., Ямакава Н., Кикуно Р., Охара О, Нагасе Т. (2003). «Конструирование готовых к экспрессии клонов кДНК для генов KIAA: ручное культивирование 330 клонов кДНК KIAA» . ДНК Res . 9 (3): 99–106. DOI : 10.1093 / dnares / 9.3.99 . PMID 12168954 .
Исикава К., Нагасе Т., Суяма М., Миядзима Н., Танака А., Котани Н., Номура Н., Охара О. (1998). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. X. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые могут кодировать большие белки in vitro» . ДНК Res . 5 (3): 169–76. DOI : 10.1093 / dnares / 5.3.169 . PMID 9734811 .
Wada H, Yeh ET, Kamitani T (1999). «Идентификация сайта конъюгации NEDD8 в человеческом cullin-2». Biochem. Биофиз. Res. Commun . 257 (1): 100–5. DOI : 10.1006 / bbrc.1999.0339 . PMID 10092517 .
Охта Т., Мишель Дж. Дж., Шоттелиус А. Дж., Сюн Й (1999). «ROC1, гомолог APC11, представляет собой семейство партнеров кулина с ассоциированной активностью убиквитинлигазы». Мол. Cell . 3 (4): 535–41. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80482-7 . PMID 10230407 .
Хори Т., Осака Ф., Чиба Т., Миямото К., Окабаяси К., Шимбара Н., Като С., Танака К. (2000). «Ковалентная модификация всех членов белков семейства кулинов человека с помощью NEDD8» . Онкоген . 18 (48): 6829–34. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203093 . PMID 10597293 .
Джонс Э.А., Клемент-Джонс М, Уилсон Д.И. (2000). «Экспрессия JAGGED1 в человеческих эмбрионах: корреляция с фенотипом синдрома Алажиля» . J. Med. Genet . 37 (9): 658–62. DOI : 10.1136 / jmg.37.9.658 . PMC 1734694 . PMID 10978356 .
Чжэн Дж., Ян Х, Харрелл Дж. М., Рыжиков С., Шим Э. Х., Ликке-Андерсен К., Вэй Н., Сун Х., Кобаяши Р., Чжан Х (2003). «CAND1 связывается с неддилированным CUL1 и регулирует образование лигазного комплекса SCF убиквитин E3» . Мол. Cell . 10 (6): 1519–26. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (02) 00784-0 . PMID 12504026 .
Мин К.В., Хван Дж. В., Ли Дж. С., Пак Й., Тамура Т. А., Юн Дж. Б. (2003). «TIP120A связывается с кулинами и модулирует активность убиквитинлигазы» . J. Biol. Chem . 278 (18): 15905–10. DOI : 10.1074 / jbc.M213070200 . PMID 12609982 .
Хига Л.А., Михайлов И.С., Бэнкс Д.П., Чжэн Дж., Чжан Х. (2004). «Радиационно-опосредованный протеолиз CDT1 комплексами CUL4-ROC1 и CSN представляет собой новую контрольную точку». Nat. Cell Biol . 5 (11): 1008–15. DOI : 10,1038 / NCB1061 . PMID 14578910 . S2CID 26070877 .
Босолей С.А., Едриховски М., Шварц Д., Элиас Дж. Э., Виллен Дж., Ли Дж., Кон М.А., Кэнтли Л.К., Гиги С.П. (2004). «Широкомасштабная характеристика ядерных фосфопротеинов клеток HeLa» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 101 (33): 12130–5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . DOI : 10.1073 / pnas.0404720101 . PMC 514446 . PMID 15302935 .
Хига Л.А., Ян Х, Чжэн Дж., Бэнкс Д., Ву М, Гош П., Сун Х, Чжан Х (2006). «Вовлечение лигаз убиквитина E3 CUL4 в регуляцию деградации ингибиторов CDK Dacapo / p27Kip1 и циклина E» . Клеточный цикл . 5 (1): 71–7. DOI : 10.4161 / cc.5.1.2266 . PMID 16322693 .
Кимура К., Вакамацу А., Сузуки И., Ота Т., Нисикава Т., Ямасита Р., Ямамото Дж., Секин М., Цуритани К., Вакагури Х., Исии С., Сугияма Т., Сайто К., Исоно Ю., Ирие Р., Кушида Н., Йонеяма Т. , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (2006) . «Диверсификация транскрипционной модуляции: широкомасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов генов человека» . Genome Res . 16 (1): 55–65. DOI : 10.1101 / gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
Сенга Т., Сивапрасад Ю., Чжу В., Парк Дж. Х., Ариас Э., Уолтер Дж. К., Датта А. (2006). «PCNA является кофактором деградации Cdt1 посредством CUL4 / DDB1-опосредованного N-концевого убиквитинирования» . J. Biol. Chem . 281 (10): 6246–52. DOI : 10.1074 / jbc.M512705200 . PMID 16407252 .
Ли Т., Сантокайт Р., Шен РФ, Текле Э, Ван Г, Ян округ Колумбия, Чок ПБ (2006). «Общий подход к исследованию ферментативных путей и субстратов для убиквитиноподобных модификаторов» . Arch. Biochem. Биофиз . 453 (1): 70–4. DOI : 10.1016 / j.abb.2006.03.002 . PMID 16620772 .
Ван Х, Чжай Л., Сюй Дж, Джу Х., Джексон С., Эрдджумент-Бромаж Х, Темпст П, Сюн Й, Чжан И (2006). «Убиквитилирование гистонов H3 и H4 с помощью убиквитинлигазы CUL4-DDB-ROC1 способствует клеточному ответу на повреждение ДНК». Мол. Cell . 22 (3): 383–94. DOI : 10.1016 / j.molcel.2006.03.035 . PMID 16678110 .

Languages

In other projects