Цефтолозан / тазобактам - Ceftolozane/tazobactam
 | |
| Комбинация | |
|---|---|
| Цефтолозан | Цефалоспориновый антибиотик |
| Тазобактам | Ингибитор бета-лактамаз |
| Клинические данные | |
| Торговые наименования | Зербакса |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a615010 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутривенно |
| Код УВД | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Идентификаторы | |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 23 H 30 N 12 O 8 S 2 |
| Молярная масса | 666,69 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
Цефтолозан / тазобактам , продаваемый под торговой маркой Zerbaxa , представляет собой комбинированный антибиотик, используемый для лечения сложных инфекций мочевыводящих путей и сложных интраабдоминальных инфекций у взрослых. Цефтолозан - цефалоспориновый антибиотик , разработанный для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями , устойчивыми к обычным антибиотикам. Его изучали при инфекциях мочевыводящих путей , внутрибрюшных инфекциях и бактериальной пневмонии, связанной с вентилятором .
Наиболее частые побочные эффекты включают тошноту (плохое самочувствие), головную боль, запор, диарею и лихорадку.
Цефтолозан - это тип антибиотика, называемого цефалоспорином, который принадлежит к более широкой группе антибиотиков, называемых бета-лактамами. Он работает, препятствуя производству молекул, необходимых бактериям для построения своих защитных клеточных стенок. Это вызывает слабость стенок бактериальных клеток, которые затем становятся склонными к разрушению, что в конечном итоге приводит к гибели бактерий.
Тазобактам блокирует действие бактериальных ферментов, называемых бета-лактамазами. Эти ферменты позволяют бактериям расщеплять бета-лактамные антибиотики, такие как цефтолозан, делая бактерии устойчивыми к действию антибиотика. Блокируя действие этих ферментов, тазобактам позволяет цефтолозану действовать против бактерий, которые в противном случае были бы устойчивы к цефтолозану.
Цефтолозан сочетается с тазобактамом , ингибитором β-лактамаз , который защищает цефтолозан от разложения. Он был одобрен для медицинского применения в США в декабре 2014 года и в Европейском союзе в сентябре 2015 года.
Медицинское использование
Цефтолозан / тазобактам показан для лечения следующих инфекций у взрослых, вызванных определенными чувствительными микроорганизмами:
- Осложненные внутрибрюшные инфекции ;
- Острый пиелонефрит ;
- Осложненные инфекции мочевыводящих путей .
- Внутрибольничная бактериальная пневмония и бактериальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (HABP / VABP)
Химическая структура
Цефтолозан содержит 7-аминотиадиазол, повышающий активность против грамотрицательных организмов, а также алкоксиминогруппу, обеспечивающую стабильность против многих β-лактамаз. Цефтолозан содержит часть диметилауксусной кислоты, которая способствует усилению активности против синегнойной палочки . Добавление объемной боковой цепи (пиразольного кольца) в положение 3 предотвращает гидролиз β-лактамного кольца за счет стерических затруднений.
Тазобактам представляет собой ингибитор пенициллинатсульфон-β-лактамазы, который предотвращает гидролиз амидной связи молекул β-лактама ферментами β-лактамаз.
Механизм действия
Цефтолозан оказывает бактерицидное действие против восприимчивых грамотрицательных и грамположительных инфекций, ингибируя основные пенициллин-связывающие белки (PBP), которые необходимы для сшивания пептидогликанов для синтеза клеточной стенки бактерий, что приводит к ингибированию синтеза клеточной стенки и последующей гибели клеток . Цефтолозан является ингибитором PBP синегнойной палочки (например, PBP1b, PBP1c и PBP3) и E. coli (например, PBP3).
Тазобактам является мощным ингибитором β-лактамаз наиболее распространенных β-лактамаз классов A и C. Тазобактам обладает незначительной клинически значимой активностью против бактерий in vitro из-за его пониженного сродства к связывающим пенициллин белкам; однако он является необратимым ингибитором некоторых β-лактамаз (определенных пенициллиназ и цефалоспориназ) и может ковалентно связываться с некоторыми хромосомными и плазмидными бактериальными бета-лактамазами.
Добавление тазобактама усиливает терапевтический ответ на цефтолозан, давая ему возможность лечить более широкий спектр бактериальных инфекций и резистентных организмов.
Фармакокинетика.
Поглощение и распределение
Цефтолозан-тазобактам доступен в виде фиксированной комбинации 2: 1 (например, доза цефтолозана-тазобактама 1,5 г состоит из 1 г цефтолозана и 500 мг тазобактама). Цефтолозан-тазобактам вводят внутривенно. И для цефтолозана, и для тазобактама пиковая концентрация в плазме наблюдается сразу после 60-минутной инфузии, а время достижения максимальной концентрации составляет примерно один час. Связывание цефтолозана с белками плазмы человека составляет примерно от 16% до 21%, в то время как связывание тазобактама составляет примерно 30%. Средний стационарный объем распределения у здоровых взрослых мужчин после однократной внутривенной дозы 1,5 г составляет 13,5 л для цефтолозана и 18,2 л для тазобактама, что аналогично объему внеклеточной жидкости. Распределение цефталозон-тазобактама в тканях происходит быстро и хорошо проникает в легкие, что делает его идеальным средством лечения бактериальной пневмонии.
Метаболизм и устранение
Метаболизм и экскреция цефтолозана аналогичны таковым у большинства противомикробных препаратов с β-лактамами. Цефтолозан не метаболизируется в значительной степени и, таким образом, выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой. Тазобактам частично метаболизируется до неактивного метаболита, и как лекарственное средство, так и метаболит выводятся с мочой (80% в неизмененном виде).
Период полувыведения цефтолозана составляет 2,5–3,0 часа, а период полураспада тазобактама составляет приблизительно 1,0 час; Клиренс обоих препаратов прямо пропорционален функции почек. Тазобактам в основном выводится почками через активную канальцевую секрецию. Совместное введение цефтолозана с тазобактамом не приводит к взаимодействию, поскольку цефтолозан в первую очередь выводится за счет клубочковой фильтрации.
Спектр активности
В пробирке активность цефтолозана-тазобактам была исследована в пяти исследованиях наблюдения изолят из Европы и Северной Америки. В этих исследованиях цефтолозан-тазобактам был известен своей активностью против синегнойной палочки , умеренно частой причины внутрибольничных инфекций, которые обычно обладают множественной лекарственной устойчивостью. Девяносто процентов изолятов Pseudomonas aeruginosa подавлялись цефтолозаном-тазобактамом в концентрации 4 мкг / мл ( МИК 90 ), что делало его наиболее мощным антипсевдомонадным антибиотиком в клинической практике.
В этих же исследованиях цефтолозан-тазобактам показал значения MIC 90 <1 мкг / мл для Escherichia coli , Citrobacter koseri , Morganella morganii , Proteus mirabilis , видов Salmonella и Serratia marcescens . Несколько более низкая активность наблюдается у видов Klebsiella и Enterobacter , при этом MIC 90 для бета-лактамазы расширенного спектра, экспрессирующей Klebsiella pneumoniae, составляет> 32 мкг / мл.
Побочные реакции на лекарства
Профиль нежелательных явлений цефтолозана / тазобактама из двух исследований фазы 2 (сравнение цефтолозана в отдельности или в комбинации с тазобактамом с цефтазидимом или меропенемом) свидетельствует о хорошей переносимости цефтолозана / тазобактама. Наиболее частыми НЯ при приеме цефтолозана / тазобактама были головная боль (5,8%), запор (3,9%), гипертония (3%), тошнота (2,8%) и диарея (1,9%).
Лекарственные взаимодействия
Основываясь на данных предыдущих исследований и текущих клинических испытаний, с приемом цефтолозана / тазобактама не было связано каких-либо значительных межлекарственных взаимодействий или пищевых продуктов. Тем не менее, лекарственные взаимодействия, аналогичные тем, которые наблюдаются с противомикробными препаратами класса цефалоспоринов и ингибиторами β-лактамаз, следует рассматривать как потенциальные взаимодействия до тех пор, пока не будут полностью выяснены дальнейшие лекарственные взаимодействия. Более того, в результате накопления лекарственного средства при почечной недостаточности следует соблюдать осторожность при одновременном назначении цефтолозана / тазобактама с другими лекарствами, выводимыми из почек, из-за возможной нефротоксичности.
Химический синтез
Исследователи из Cubist Pharmaceuticals (до приобретения Cubist компанией Merck) обнаружили и разработали синтез цефтолозансульфата на основе палладиевого связывания в присутствии цефалоспоринового ядра, что стало значительным достижением в химии цефалоспориновых антибиотиков. Было установлено, что этот химический состав является общим для семейства цефалоспориновых антибиотиков. Ключевыми элементами реакции сочетания были использование сконструированного электронодефицитного фосфитного лиганда в тандеме с добавлением экзогенного реагента, улавливающего хлорид, который функционировал посредством осаждения хлорида калия in situ. Эта работа описана только в патентной литературе.
История
Эффективность цефтолозана / тазобактама для лечения осложненных внутрибрюшных инфекций (CIAI) в сочетании с метронидазолом была установлена в клинических испытаниях с участием 979 взрослых. Участники были случайным образом распределены по группе цефтолозан / тазобактам плюс метронидазол или меропенем . Результаты показали, что цефтолозан / тазобактам плюс метронидазол были эффективны для лечения CIAI.
Эффективность цефтолозана / тазобактама для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI) была установлена в клиническом исследовании, в котором 1068 взрослых были случайным образом распределены для приема цефтолозана / тазобактама или левофлоксацина . Цефтолозан / тазобактам продемонстрировал свою эффективность при лечении ИМП.
В трех основных исследованиях было показано, что цефтолозан / тазобактам не менее эффективен при лечении инфекций, чем другие антибиотики.
В одном исследовании приняли участие 1083 человека, у которых в основном была почечная инфекция или, в некоторых случаях, осложненная инфекция мочевыводящих путей. Цефтолозан / тазобактам успешно лечил инфекцию примерно в 85% случаев (288 из 340) по сравнению с 75% (266 из 353) случаев, когда принимали другой антибиотик, называемый левофлоксацином.
Во втором исследовании приняли участие 993 участника с осложненными внутрибрюшными инфекциями. Цефтолозан / тазобактам сравнивали с другим антибиотиком, меропенемом. Оба препарата вылечили 94% участников (353 из 375 принимали цефтолозан / тазобактам и 375 из 399 принимали меропенем).
В третьем исследовании приняли участие 726 участников, которые использовали аппарат искусственной вентиляции легких и страдали госпитальной пневмонией или пневмонией, связанной с аппаратом искусственной вентиляции легких. Было установлено, что цефтолозан / тазобактам по крайней мере так же эффективен, как меропенем: инфекция исчезла у 54% участников (197 из 362) через 7–14 дней лечения цефтолозаном / тазобактамом по сравнению с 53% участников (194 из 362). 362) на меропенеме.
использованная литература
внешние ссылки
- «Смесь цефтолозана с тазобактамом» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.