Эйкозаноидный рецептор - Eicosanoid receptor

Большинство эйкозаноидных рецепторов представляют собой интегральные мембранные рецепторы , связанные с белком G (GPCR), которые связываются с сигнальными молекулами эйкозаноидов и отвечают на них . Эйкозаноиды быстро метаболизируются до неактивных продуктов и поэтому действуют недолго. Соответственно, взаимодействие эйкозаноид-рецептор обычно ограничивается локальным взаимодействием: клетки при стимуляции метаболизируют арахидоновую кислоту до эйкозаноида, который затем связывает родственные рецепторы либо на своей родительской клетке (действуя как аутокринная сигнальная молекула), либо на соседних клетках (действуя как паракринный сигналмолекула), чтобы вызвать функциональные реакции в ограниченной области ткани, например воспалительный ответ на вторгающийся патоген. Однако в некоторых случаях синтезированный эйкозаноид путешествует через кровь (действуя как гормоноподобный посредник), чтобы вызвать системные или скоординированные тканевые реакции, например, простагландин (PG) E2, высвобождаемый локально, перемещается в гипоталамус, чтобы вызвать лихорадочную реакцию (см. Лихорадка § Релиз PGE2 ). Примером не-GPCR рецептора, который связывает многие эйкозаноиды, является ядерный рецептор PPAR-γ .

Ниже приводится список человеческих эйкозаноидных GPCR, сгруппированных в соответствии с типом эйкозаноидного лиганда , каждый из которых связывает:

Лейкотриен

Лейкотриены :

• BLT ₁ ( рецептор лейкотриена B ₄ ) - LTB4R ; BLT1 является первичным рецептором лейкотриена B4 . Относительные силы связывания и стимуляции BLT1 следующие: лейкотриен B4> 20-гидрокси-лейкотриен B4 >> 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ( R- изомер) ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=267 ; также см. ALOX12B и 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). Активация BLT1 связана с провоспалительными ответами в клетках, тканях и животных моделях.
• BLT ₂ ( рецептор 2 лейкотриена B ₄ ) - LTB4R2 ; рецептор 12-гидроксигептадекатриеновой кислоты , лейкотриена B4 и некоторых других эйкозаноидов и метаболитов полиненасыщенных жирных кислот (см. BLT2 ). Относительные потенции в связывания и стимулирования BLT2 являются: 12-hydroxyheptadecatrienoic кислоты ( S - изомер)> лейкотриена В4 > 12-Hydroxyeicosatetraenoic кислоты ( S - изомер) = 12-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты ( S - изомер)> 15-Hydroxyeicosatetraenoic кислоты ( S - изомер])> 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ( R- изомер)> 20-гидрокси-лейкотриен LTB4 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=268 ). Активация BLT2 связана с провоспалительными ответами клеток и тканей.
• CysLT ₁ ( рецептор цистеинил лейкотриена 1 ) - CYSLTR1 ; CYSLTR1 - рецептор лейкотриена C4 и лейкотриена D4 ; in связывает лейкотриен C4 и реагирует на него сильнее, чем на лейкотриен D4. Относительные силы связывания и активации CYSLTR1 следующие: лейкотриен C4 ≥ лейкотриен D4 >> лейкотриен E4 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270 ). Активация этого рецептора связана с проаллергическими ответами в клетках, тканях и животных моделях.
• CysLT ₂ ( рецептор цистеинилового лейкотриена 2 ) - CYSLTR2 ; Подобно CYSLTR1, CYSLTR2 является рецептором лейкотриена C4 и лейкотриена D4 ; он одинаково хорошо связывает два последних лиганда и реагирует на них. Относительные силы связывания и стимуляции CYSLTR2 следующие: лейкотриен C4 ≥ лейкотриен D4 >> лейкотриен E4 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270 ). CYSLT2 Активация этого рецептора связана с проаллергическими ответами в клетках, тканях и животных моделях.
• GPR99 / OXGR1 - GPR99 ; GPR99, также известный как рецептор 2-оксоглутарата 1 (OXGR1) или рецептор цистеиниллейкотриена E (CysLTE), является третьим рецептором CysLTR; В отличие от CYSLTR1 и CYSLTR2, GPR99 связывается и реагирует на лейкотриен E4 намного сильнее, чем на лейкотриен C4 или лейкотриен D4. GPR99 также является рецептором для альфа-кетоглутарата , связываясь с этим лигандом и реагируя на него гораздо слабее, чем на любой из трех указанных лейкотриенов. Активация этого рецептора LTC4 связана с проаллергическими ответами в клетках и на животных моделях. Функция GPR99 как рецептора лейкотриена E4 была подтверждена на мышиной модели аллергического ринита.
• GPR17 - GPR17 ; в то время как в одном исследовании сообщалось, что лейкотриен C4 , лейкотриен D4 и лейкотриен E4 связываются и активируют GPR17 с одинаковой эффективностью, многие последующие исследования этого не подтвердили. GPR17, которая главным образом выражается в центральной нервной системе , также сообщалось, что рецептор для пуринов, аденозинтрифосфат и уридин дифосфат , и некоторые гликозилированного уридин дифосфат пурины ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward ? objectId = 88 ), а также участвовать в моделях демиелинизирующих реакций центральной нервной системы на животных . Однако недавние отчеты не подтвердили последние выводы; консенсус текущего мнения состоит в том, что истинный лиганд (ы) для GPR17 еще предстоит определить ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=88 ).

Липоксин

Липоксины :

• ALX / FPR2 (также обозначаемый как FPR2 , ALX, ALX / FPR, подобный рецептору формилпептида 1) - FPR2 ; рецептор для эйкозаноидов липоксина A4 и 15-эпи-липоксина A4 (или AT-LxA4), а также многих других агентов, включая докозаноиды резолвин D1, резолвин D2 и 17R-резолвин D1 (см. специализированные про-разрешающие медиаторы ; олигопептиды, такие как N- Формилметионин-лейцил-фенилаланин ; и различные белки, такие как аминокислотный фрагмент с 1 по 42 бета-амилоида , гуманин и усеченная на N-конце форма хемотаксического хемокина CCL23 (см. FPR2 # Лиганды и связанная с заболеванием активность на основе лиганда Относительные силы связывания и активации ALX / FPR следующие: липоксин A4 = липоксин, запускаемый аспирином A4> лейкотриен C4 = лейкотриен D4 >> 15-дезокси-LXA4 >> N-формилметионин-лейцил-фенилаланин ( http: // www. .guidetopharmacology.org / GRAC / ObjectDisplayForward? objectId = 223} . Активация ALX / FPR2 липоксинами связана с противовоспалительным ответом со стороны клеток-мишеней и тканей. Рецепторы, которые связываются и реагируют на широкий спектр лигандов такими, казалось бы, разными структурное сходство так как ALX / FPR часто называют беспорядочными половыми связями.

Резолвин Э

Резолвин Эс:

• CMKLR1 - CMKLR1 ; CMKLR1, также называемый хемокиноподобным рецептором 1 или ChemR23, является рецептором для эйкозаноидов резольвина E1 и 18S-резолвина E2 (см. Специализированные про-разрешающие медиаторы ), а также для хемерина , адипокинового белка; относительные возможности связывания и активации CMKLR1 следующие: резолвин E1> C-концевой пептид хемерина> 18 R -гидрокси-эйкозапентаеновая кислота (18 R- EPE)> эйкозапентаеновая кислота ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward? objectId = 79 ). По-видимому, резольвины активируют этот рецептор иначе, чем хемерин: резольвины действуют через него, подавляя, в то время как хемерин действует через него, чтобы стимулировать провоспалительные реакции в клетках-мишенях.

Оксоэйкозаноид

Оксоэйкозаноид :

• Оксоэйкозаноидный (OXE) рецептор 1 - OXER1 ; OXER1 является рецептором 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты (5-оксо-ETE), а также некоторых других эйкозаноидов и длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, которые содержат 5-гидрокси- или 5-оксо-остаток (см. 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ); относительные возможности последних метаболитов в связывании и активации OXER1 следующие: 5-оксоикозатетраеновая кислота> 5-оксо-15-гидроксиэйоксатетраеновая кислота> 5 S- гидроперокси-эйкозатетраеновая кислота> 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ; 5-оксо-эйкозатриеновая и 5-оксо-октадекадиеновая кислоты аналоги 5-оксо-ETE столь же эффективны, как 5-оксо-ETE в стимуляции этого рецептора ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId= 271 ). Активация OXER1 связана с провоспалительными и проаллергическими ответами клеток и тканей, а также с пролиферацией различных линий раковых клеток человека в культуре.

Простаноид

Простаноиды и рецепторы простагландина

Простаноиды - это простагландины (PG), тромбоксаны (TX) и простациклины (PGI). Семь структурно связанных простаноидных рецепторов делятся на три категории в зависимости от путей активации клеток и активности, которую они регулируют. Релаксантные простаноидные рецепторы (IP, DP1, EP2 и EP4) повышают клеточные уровни цАМФ ; сократительные простаноидные рецепторы (TP, FP и EP1) мобилизуют внутриклеточный кальций; а ингибирующий простаноидный рецептор (EP3) снижает уровни цАМФ. Последний простаноидный рецептор, DP2, структурно связан с классом рецепторов хемотаксиса и, в отличие от других простаноидных рецепторов, опосредует хемотаксические реакции эозинофилов , базофилов и Т-хелперных клеток (тип Th2). Простаноиды, особенно PGE2 и PGI2, являются известными регуляторами воспаления и аллергических реакций, как это определено исследованиями, в основном на животных моделях, но также как предполагают исследования с тканями человека и, в некоторых случаях, с людьми.

• PGD ₂ : DP- (PGD ₂ ) ( рецептор PGD ₂ )
  • ДП ₁ ( ПТГДР1 ) - ПТГДР1 ; DP1 является рецептором простагландина D2 ; относительные силы связывания и активации DP1 для следующих простаноидов составляют: PGD2 >> PGE2> PGF2α> PGI2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=338 ). Активация DP2 связана с развитием воспалительного процесса и ранней стадии аллергических реакций; Однако в ограниченном наборе обстоятельств активация DP1 может улучшать воспалительные реакции.
  • ДП ₂ ( ПТГДР2 ) - ПТГДР2 ; DP2, также называемый CRTH2, является рецептором простагландина D2; относительные возможности связывания и стимуляции PD2: PGD2 >> PGF2α, PGE2> PGI2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=339&familyId=58&familyType=GPCR ). В то время как активация DP1 вызывает хемотаксис провоспалительных клеток, таких как базофилы, эозинофилы и Т-клеточные лимфоциты, его делеция у мышей связана со снижением острых аллергических реакций на модели грызунов. Это и другие наблюдения предполагают, что DP2 и DP1 действуют, чтобы противодействовать друг другу.
• PGE ₂ : EP- (PGE ₂ ) ( рецептор PGE ₂ )
  • ЭП ₁ - (ПГЭ ₂ ) ( ПТГЕР1 ) - ПТГЕР1 ; EP1 - рецептор простагландина E2 ; относительные возможности связывания и стимуляции EP1 следующие: PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346&familyId=58&familyType=GPCR ). Активация EP1 связана с развитием воспаления, особенно в области восприятия боли на основе воспаления и астмы, особенно в области сужения дыхательных путей.
  • ЭП ₂ - (ПГЭ ₂ ) ( ПТГЕР2 ) - ПТГЕР2 ; EP2 - рецептор простагландина E2; относительные возможности связывания и стимуляции EP2 следующие: PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=341 ). Активация EP2 связана с подавлением воспаления и реакций легочного фиброза, вызванных воспалением, а также аллергических реакций.
  • ЭП ₃ - (ПГЭ ₂ ) ( ПТГЕР3 ) - ПТГЕР3 ; EP3 - рецептор простагландина E2; относительные возможности связывания и стимуляции EP3 следующие: PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 + TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=342 ). Активация EP3 связана с подавлением ранней и поздней фаз аллергических реакций; Активация EP3 также отвечает за лихорадочные реакции на воспаление.
  • ЭП ₄ - (ПГЭ ₂ ) ( ПТГЕР4 ) - ПТГЕР4 ; EP4 - рецептор простагландина E2; относительные возможности связывания и стимуляции EP4 следующие: PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343 ). Активация EP4, особенно в сочетании с EP2, имеет решающее значение для развития артрита в различных моделях животных.
• PGF _2α : FP- (PGF _2α ) ( PTGFR ) - PTGFR ; FP - рецептор простагландина F2 альфа ; относительные возможности связывания и стимуляции FP составляют PGF2α> PGD2> PGE2> PGI2 = тромбоксан А2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=344 ). Этот рецептор наименее селективен из простаноидных рецепторов в том смысле, что и PGD2, и PGE2 связываются и стимулируют его с эффективностью, близкой к PGF2α. FP имеет два варианта сращивания , FPa и FPb, которые различаются длиной их хвостов С-конца . PGF2α-индуцированная активация FP оказывает провоспалительное действие, а также играет роль в овуляции, лютеолизе, сокращении гладких мышц матки и начале родов. Аналоги PGF2α были разработаны для синхронизации течки, абортов у домашних животных, влияния на репродуктивную функцию человека и снижения внутриглазного давления при глаукоме.
• PGI ₂ ( простациклин ): IP- (PGI ₂ ) ( ПТГИР ) - ПТГИР ; IP - рецептор простациклина I2; относительные возможности связывания и стимуляции IP следующие: PGI2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2α> TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=345 ). Активация IP связана с повышением проницаемости капилляров при воспалении и аллергических реакциях, а также с частичным подавлением экспериментального артрита на животных моделях. IP экспрессируется по крайней мере в трех альтернативно сплайсированных изоформах, которые различаются длиной своего С-конца и которые также активируют разные клеточные сигнальные пути и ответы.
• TXA ₂ ( тромбоксан ): TP- (TXA ₂ ) ( TBXA2R ) - TBXA2R ; ТР - рецептор тромбоксана А2 ; относительная эффективность связывания и стимуляции TP равна TXA2 = PGH2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2α = PGI2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346&familyId=58&familyType=GPCR ). В дополнение к PGH2 было обнаружено , что несколько изопростанов являются мощными стимуляторами и частично действуют через TP. Рецептор ТР экспрессируется в большинстве типов клеток человека в виде двух альтернативно сплайсированных изоформ , рецептора ТР-α и рецептора ТР β, которые различаются длиной их С-концевого хвоста; эти изоформы связываются с разными G-белками, подвергаются гетеродимеризации и тем самым приводят к различным изменениям внутриклеточной передачи сигналов (у мышей экспрессируется только рецептор TP α). Активация TP с помощью TXA2 или изопростанов связана с провоспалительными ответами в клетках, тканях и моделях на животных. Активация TP также связана с активизацией агрегации тромбоцитов и, следовательно, со свертыванием крови и тромбозом .

использованная литература

внешние ссылки

• «Лейкотриеновые рецепторы» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
• «Простаноидные рецепторы» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
• Рецепторы Eicosanoid + по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)