Возбуждающий синапс - Excitatory synapse

Схема типичного синапса центральной нервной системы . Сферы, расположенные в верхнем нейроне, содержат нейротрансмиттеры, которые сливаются с пресинаптической мембраной и высвобождают нейротрансмиттеры в синаптическую щель . Эти нейротрансмиттеры связываются с рецепторами, расположенными на постсинаптической мембране нижнего нейрона, и, в случае возбуждающего синапса, могут приводить к деполяризации постсинаптической клетки.

Возбуждающий синапс является синапсом , в котором потенциал действия в пресинаптических нейронах увеличивает вероятность потенциала действия , происходящий в постсинаптической клетке. Нейроны образуют сети, через которые проходят нервные импульсы, каждый нейрон часто устанавливает многочисленные связи с другими клетками. Эти электрические сигналы могут быть возбуждающими или тормозящими, и, если общее количество возбуждающих влияний превышает тормозное, нейрон будет генерировать новый потенциал действия на своем аксонном холмике , передавая информацию еще одной клетке.

Это явление известно как возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП). Это может происходить через прямой контакт между клетками (то есть через щелевые соединения ), как в электрическом синапсе , но чаще всего происходит через везикулярное высвобождение нейротрансмиттеров из конца пресинаптического аксона в синаптическую щель , как в химическом синапсе .

Возбуждающие нейротрансмиттеры, наиболее распространенным из которых является глутамат , затем мигрируют путем диффузии к дендритному отростку постсинаптического нейрона и связываются со специфическим трансмембранным рецепторным белком, который запускает деполяризацию этой клетки. Деполяризация, отклонение мембранного потенциала покоя нейрона от его порогового потенциала , увеличивает вероятность потенциала действия и обычно происходит с притоком положительно заряженных ионов натрия (Na + ) в постсинаптическую клетку через ионные каналы, активируемые связыванием нейромедиатора.

Химические против электрических синапсов

Анимация, показывающая функцию химического синапса.
В человеческом мозгу присутствуют два разных типа синапсов: химические и электрические. Химические синапсы являются наиболее распространенными и являются основным игроком, участвующим в возбуждающих синапсах. Электрические синапсы, меньшинство, обеспечивают прямой, пассивный поток электрического тока через специальные межклеточные соединения, называемые щелевыми соединениями. Эти щелевые переходы позволяют практически мгновенно передавать электрические сигналы посредством прямого пассивного потока ионов между нейронами (передача может быть двунаправленной). Основная цель электрических синапсов - синхронизировать электрическую активность между популяциями нейронов. Первый электрический синапс был обнаружен в нервной системе раков .
Химическая синаптическая передача - это передача нейромедиаторов или нейропептидов от пресинаптического аксона к постсинаптическому дендриту. В отличие от электрического синапса, химические синапсы разделены пространством, называемым синаптической щелью , обычно размером от 15 до 25 нм. Передача возбуждающего сигнала включает несколько этапов, описанных ниже.

Синаптическая передача

  1. В нейронах, которые участвуют в химической синаптической передаче, нейротрансмиттеры синтезируются либо в теле нейрональной клетки, либо в пресинаптическом окончании, в зависимости от типа синтезируемого нейромедиатора и расположения ферментов, участвующих в его синтезе. Эти нейротрансмиттеры хранятся в синаптических пузырьках, которые остаются связанными около мембраны белками, на которые влияет кальций .
  2. Чтобы запустить процесс химической синаптической передачи, восходящая активность заставляет потенциал действия вторгаться в пресинаптический терминал.
  3. Этот деполяризующий ток достигает пресинаптического терминала, и вызываемая им деполяризация мембраны инициирует открытие потенциалзависимых кальциевых каналов, присутствующих на пресинаптической мембране.
  4. В синаптической щели между двумя участвующими нейронами (пресинаптическим и постсинаптическим) наблюдается высокая концентрация кальция . Эта разница в концентрации кальция между синаптической щелью и внутренней частью пресинаптического терминала создает сильный градиент концентрации, который направляет кальций в пресинаптический терминал при открытии этих потенциалзависимых кальциевых каналов. Этот приток кальция в пресинаптический терминал необходим для высвобождения нейромедиатора.
  5. Попадая в пресинаптический терминал, кальций связывает белок, называемый синаптотагмин , который расположен на мембране синаптических пузырьков. Этот белок взаимодействует с другими белками, называемыми SNARE , чтобы вызвать слияние везикул с пресинаптической мембраной. В результате этого слияния везикул нейротрансмиттеры, которые были упакованы в синаптическую везикулу, высвобождаются в синапс, где они диффундируют через синаптическую щель.
  6. Эти нейротрансмиттеры связываются с множеством рецепторов на постсинаптической клеточной мембране. В ответ на связывание нейротрансмиттера эти постсинаптические рецепторы могут претерпевать конформационные изменения, которые могут открывать субъединицу трансмембранного канала прямо или косвенно через сигнальный путь G-белка. Избирательная проницаемость этих каналов позволяет некоторым ионам перемещаться по своим электрохимическим градиентам, индуцируя ток через постсинаптическую мембрану, который определяет возбуждающий или тормозной ответ.

Ответы постсинаптического нейрона

Когда нейротрансмиттеры достигают постсинаптического нейрона возбуждающего синапса, эти молекулы могут связываться с двумя возможными типами рецепторов, которые сгруппированы в богатой белком части постсинаптического цитоскелета, называемой постсинаптической плотностью (PSD). Ионотропные рецепторы, которые также называют ионными каналами , управляемыми лигандами , содержат трансмембранный домен, который действует как ионный канал и может открываться непосредственно после связывания нейромедиатора. Метаботропные рецепторы , которые также называются рецепторами , связанными с G-белком , действуют на ионный канал посредством внутриклеточной передачи сигналов молекулы, называемой G-белком . Каждый из этих каналов имеет определенный реверсивный потенциал E rev , и каждый рецептор избирательно проницаем для определенных ионов, которые поступают либо внутрь, либо из клетки, чтобы довести общий мембранный потенциал до этого реверсивного потенциала. Если нейротрансмиттер связывается с рецептором с реверсивным потенциалом, превышающим пороговый потенциал для постсинаптического нейрона, постсинаптическая клетка с большей вероятностью будет генерировать потенциал действия, и возникнет возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП). С другой стороны, если реверсивный потенциал рецептора, с которым связывается нейромедиатор, ниже порогового, возникает тормозной постсинаптический потенциал (IPSP).
Хотя рецепторы в возбуждающем синапсе стремятся приблизить мембранный потенциал к их собственному специфическому E rev , вероятность того, что однократная стимуляция возбуждающего синапса повысит мембранный потенциал выше порогового значения и создаст потенциал действия, не очень высока. Следовательно, чтобы достичь порога и создать потенциал действия, постсинаптический нейрон имеет способность суммировать все входящие ВПСП на основе механизма суммирования , которое может происходить во времени и пространстве. Временное суммирование происходит, когда конкретный синапс стимулируется с высокой частотой, что заставляет постсинаптический нейрон суммировать входящие ВПСП и, таким образом, увеличивает вероятность того, что нейрон запускает потенциал действия. Подобным образом постсинаптический нейрон может суммировать EPSP из нескольких синапсов с другими нейронами в процессе, называемом пространственным суммированием.

Типы возбуждающих нейромедиаторов

Ацетилхолин

Ацетилхолин (ACh) представляет собой возбуждающий низкомолекулярный нейромедиатор, участвующий в синаптической передаче в нервно-мышечных соединениях, контролирующих блуждающий нерв и волокна сердечной мышцы , а также в скелетной и висцеральной двигательной системах и в различных участках центральной нервной системы. Этот нейромедиатор пересекает синаптическую щель и связывается с множеством постсинаптических рецепторов в зависимости от вида , но все эти рецепторы деполяризуют постсинаптическую мембрану и, таким образом, классифицируют ACh как возбуждающий нейротрансмиттер.

Глутамат

Глутамат представляет собой небольшой аминокислотный нейромедиатор и является основным возбуждающим нейромедиатором почти во всех синапсах центральной нервной системы. Эта молекула связывает множество постсинаптических рецепторов , включая рецептор NMDA , АМРУ рецептор и каинатные рецепторы . Все эти рецепторы представляют собой катионные каналы, которые пропускают положительно заряженные ионы, такие как Na + , K + , а иногда и Ca 2+, в постсинаптическую клетку, вызывая деполяризацию, которая возбуждает нейрон.

Катехоламины

В катехоламинах , которые включают эпинефрин , норэпинефрин и Дофамин , являются возбуждающими биогенными аминами нейромодуляторов , которые получены из аминокислоты тирозина и служат в качестве возбуждающих нейротрансмиттеров в разных местах в центральной нервной системе, а также периферической нервной системе . Адреналин и норадреналин, также называемые адреналином и норадреналином, соответственно, связывают ряд рецепторов, связанных с G-белком, которые вызывают их деполяризующие эффекты на постсинаптическую клетку различными способами, включая активацию и инактивацию определенных K + -каналов. Адреналин находится в латеральной покровной системе , мозговом веществе , гипоталамусе и таламусе центральной нервной системы, но их функция до конца не изучена. Норэпинефрин содержится в стволе головного мозга и участвует во сне и бодрствовании, поведении при приеме пищи и внимании. Дофамин связывается с рецепторами, связанными с G-белком, во многих областях мозга, особенно в полосатом теле, где он опосредует синаптическую передачу, которая лежит в основе координации движений тела.

Серотонин

Серотонин - возбуждающий нейротрансмиттер, регулирующий сон и бодрствование, и обнаружен в нейронах шва области моста и верхней части ствола головного мозга, которые простираются в передний мозг . Серотонин связывает ряд рецепторов, включая рецепторы 5-HT 3 , которые представляют собой ионные каналы, управляемые лигандами, которые позволяют катионам проходить с целью деполяризации мембранного потенциала постсинаптического нейрона, на котором они находятся. Уровни активности серотонина ниже нормы связаны с множеством симптомов, особенно с депрессией , поэтому многие антидепрессанты действуют, повышая активность серотонина.

Гистамин

Гистамин действует как возбуждающий нейротрансмиттер, связывая рецепторы, связанные с G-белком, в нейронах гипоталамуса. Эти нейроны проецируются во многие области головного и спинного мозга, позволяя гистамину опосредовать внимание, возбуждение и аллергические реакции . Из четырех типов гистаминовых рецепторов (H 1 - H 4 ), H 3 находится в центральной нервной системе и отвечает за регулирование эффектов гистамина на нейротрансмиссию.

Болезнь

Возбуждающие синапсы играют фундаментальную роль в обработке информации в головном мозге и во всей периферической нервной системе. Обычно расположенные на дендритных шипах или выступах мембран нейронов, на которых сосредоточены рецепторы глутамата и компоненты постсинаптической плотности, возбуждающие синапсы помогают в электрической передаче нейронных сигналов. Физическая морфология синапсов имеет решающее значение для понимания их функции, и хорошо известно, что несоответствующая потеря синаптической стабильности приводит к нарушению нейронных цепей и, как следствие, неврологическим заболеваниям. Хотя существует бесчисленное множество различных причин различных нейродегенеративных заболеваний, таких как генетическая предрасположенность или мутации , нормальный процесс старения, паразитарные и вирусные причины или употребление наркотиков, многие из них могут быть связаны с дисфункциональной передачей сигналов между самими нейронами, часто в синапсах.

Эксайтотоксичность

Основная статья: Эксайтотоксичность

Патофизиология

Поскольку глутамат является наиболее распространенным возбуждающим нейромедиатором, участвующим в синаптической нейрональной передаче, отсюда следует, что нарушения нормального функционирования этих путей могут иметь серьезные пагубные последствия для нервной системы. Основной источник клеточного стресса связан с глутаминергической чрезмерной стимуляцией постсинаптического нейрона через чрезмерную активацию рецепторов глутамата (то есть рецепторов NMDA и AMPA ), процесс, известный как эксайтотоксичность, который был впервые случайно обнаружен Д. Р. Лукасом и Дж. П. Ньюхаусом в 1957 г. эксперименты на лабораторных мышах, получавших натрий.
В нормальных условиях уровни внеклеточного глутамата находятся под строгим контролем окружающих переносчиков нейрональных и глиальных клеточных мембран , повышаясь до концентрации около 1 мМ и быстро снижаясь до уровней покоя. Эти уровни поддерживаются за счет рециркуляции молекул глутамата в нейронно-глиальном клеточном процессе, известном как цикл глутамат-глутамин , в котором глутамат синтезируется из своего предшественника глутамина контролируемым образом, чтобы поддерживать адекватный запас нейротрансмиттера. Однако, когда молекулы глутамата в синаптической щели не могут быть разложены или повторно использованы, часто из-за дисфункции цикла глутамат-глутамин, нейрон становится значительно сверхстимулированным, что приводит к пути гибели нейрональных клеток, известному как апоптоз . Апоптоз происходит в основном за счет повышенных внутриклеточных концентраций ионов кальция, которые попадают в цитозоль через активированные рецепторы глутамата и приводят к активации фосфолипаз , эндонуклеаз , протеаз и, следовательно, к апоптотическому каскаду. Дополнительные источники гибели нейрональных клеток, связанные с эксайтотоксичностью, включают уменьшение энергии в митохондриях и повышение концентрации активных форм кислорода и азота в клетке.

Уход

Эксайтотоксические механизмы часто участвуют в других состояниях, ведущих к повреждению нейронов, включая гипогликемию , травму , инсульт , судороги и многие нейродегенеративные заболевания, и, таким образом, имеют важное значение для лечения заболеваний. Недавние исследования были выполнены с использованием антагонистов глутаматных рецепторов и разрушителей эксайтотоксического каскада для уменьшения стимуляции постсинаптических нейронов, хотя эти методы лечения все еще проходят активные исследования.

Сопутствующие нейродегенеративные заболевания

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой нейродегенеративной деменции или потери функции мозга и была впервые описана немецким психиатром и невропатологом Алоисом Альцгеймером в 1907 году. 9. Диагноз болезни часто ставится на основании клинических наблюдений, а также анализа болезни. семейный анамнез и другие факторы риска и часто включают такие симптомы, как нарушение памяти и проблемы с языком, принятием решений, суждениями и личностью. Первичные неврологические явления, которые приводят к вышеуказанным симптомам, часто связаны с передачей сигналов в возбуждающих синапсах, часто из-за эксайтотоксичности, и возникают из-за наличия амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков , а также гибели нейрональных клеток и синаптической отсечки. Основные лекарственные препараты, представленные на рынке, связаны с антагонистическим воздействием на рецепторы глутамата (NMDA) в синапсах нейронов и ингибированием активности ацетилхолинэстеразы . Это лечение направлено на ограничение апоптоза нейронов головного мозга, вызванного различными путями, связанными с эксайтотоксичностью, свободными радикалами и ограничением энергии. Ряд лабораторий в настоящее время сосредоточены на предотвращении образования амилоидных бляшек и других симптомов болезни Альцгеймера, часто с помощью экспериментальных вакцин , хотя эта область исследований все еще находится в зачаточном состоянии.
Гистологический образец мозга черной субстанции при болезни Паркинсона, показывающий наличие телец Леви и других признаков нейродегенерации.
Болезнь Паркинсона (БП) - нейродегенеративное заболевание, возникающее в результате апоптоза дофаминергических нейронов центральной нервной системы, особенно черной субстанции , а также повышенной реакции на возбуждающий нейромедиатор глутамат (т.е. эксайтотоксичность). Хотя наиболее очевидные симптомы связаны с моторикой, продолжительное прогрессирование заболевания может привести к когнитивным и поведенческим проблемам, а также к деменции. Хотя механизм апоптоза в головном мозге не совсем ясен, предположения связывают гибель клеток с аномальным накоплением убиквитинированных белков в клеточных окклюзиях, известных как тельца Леви , а также с гиперстимуляцией нейрональных рецепторов NMDA избыточным глутаматным нейротрансмиттером по вышеупомянутому пути. Как и болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона не лечится. Следовательно, помимо изменения образа жизни и хирургического вмешательства, цель фармацевтических препаратов, используемых при лечении пациентов с БП, состоит в том, чтобы контролировать симптомы и, по возможности, ограничивать прогрессирование заболевания. Леводопа (L-ДОПА) , наиболее широко используемое средство для лечения БП, превращается в дофамин в организме и помогает ослабить эффект снижения дофаминергических нейронов в центральной нервной системе. Другие агонисты дофамина вводили пациентам, чтобы имитировать действие дофамина на возбуждающие синапсы, связывая его рецепторы и вызывая желаемый постсинаптический ответ.

Смотрите также

использованная литература