HLA-DQ2 - HLA-DQ2

HLA-DQ2 ( MHC Класс II , DQ )
Иллюстрация HLA-DQ2.5 с дезамидированным пептидом глиадина в связывающем кармане. 1с9в​
Цис-гаплотип		Гаплотип
изоформа	подтип	DQA1	DQB1
DQ α 2 β 2	DQ2.2	* 0201	* 0202
DQ α 3 β 2	DQ2.3	* 0303	* 0202
DQ α 5 β 2	DQ2.5	* 0501	* 0201

HLA-DQ2 ( DQ2 ) представляет собой группу серотипов в системе серотипирования HLA-DQ (DQ). Серотип определяется по распознаванию антителом β ² подмножества β-цепей DQ. Β-цепь DQ кодируется локусом HLA-DQB1, а DQ2 кодируется группой аллелей HLA-DQB1 * 02 . Эта группа в настоящее время содержит два общих аллеля, DQB1 * 0201 и DQB1 * 0202 . HLA-DQ2 и HLA-DQB1 * 02 почти синонимы по значению. DQ2 бета-цепи в сочетании с альфа-цепей, кодируемых генетически связанных HLA-DQA1 аллелями, с образованием цис - гаплотипов изоформы. Эти изоформы, получившие название DQ2.2 и DQ2.5, также кодируются генами DQA1 * 0201 и DQA1 * 0501 соответственно.

DQ2 наиболее распространен в Западной Европе , Северной Африке и Восточной Африке . Самые высокие частоты наблюдаются в некоторых частях Испании и Ирландии ; это распределение коррелирует с частотой двух наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний . Также наблюдается рост DQB1 * 0201 в Центральной Азии , достигающий пика в Казахстане и медленно снижающийся с запада на восток в Китай и, наконец, в Юго-Восточную Азию . DQA1 * 0501  : DQB1 * 0201 . DQ2.5 - один из наиболее предрасполагающих факторов к аутоиммунным заболеваниям. DQ2.5 часто кодируется гаплотипом, связанным с большим количеством заболеваний. Этот гаплотип, HLA A1-B8-DR3-DQ2 , связан с заболеваниями, в которые подозревается HLA-DQ2. Прямое участие DQ2 очевидно при глютеновой болезни (также известной как глютеновая болезнь).

Серология

Эффективность серотипирования . Эффективность серотипирования HLA-DQ2 является одной из самых высоких среди антисывороток. Антитела DQ2 могут быть использованы для эффективного определения типа DQ2, однако антитела могут обнаруживать DQB1 * 0303 .

Аллели

DQB1 * 0201

DQB1 * 0201 аллель генетически связан с DQA1 * 0501 и DRB1 * 03 . С DQA1 * 0501 он образует _цис- кодирующий гаплотип DQ2.5 , с DRB1 * 03 он становится частью серологически определенного гаплотипа DR3-DQ2 (DR-DQ) . Аллель DQA1 * 0501 чаще всего встречается при целиакии . В случае DR3 этот DQ2 имеет вторую по силе связь с диабетом 1 типа, а в сочетании с HLA-DQ8 является наиболее распространенным фенотипом, обнаруживаемым при позднем начале сахарного диабета 1-го типа 2 типа . Поскольку частота глютеновой болезни составляет около 1%, этот аллель связан с большим количеством аутоиммунных заболеваний по сравнению с любым другим гаплотипом DQ.

В литературе есть неоднозначность относительно DQB1 * 0201, некоторые наборы для набора текста с низким разрешением определяют * 0202 как * 0201 и без различия представлены как * 0201. DQB1 * 0201 в Европе часто встречается в гаплотипе HLA A1-B8-DR3-DQ2 .

DQB1 * 0202

Этот аллель связан с несколькими аллелями DQA1 *, связь с DQA1 * 0201 образует гаплотип DQ2.2, а связь с DQA1 * 0303 образует гаплотип DQ2.3 . В Африке гаплотип DQA1 * 0501 также редко связан с DQB1 * 0202 и может представлять эту предковую форму гаплотипа DQ2.5.

Изоформы DQ2 и гаплотипы DQ2

Понимание гаплотипов DQ и изоформ DQ DQ гаплотипы Иллюстрация генетики антигена DQ, щелкните изображение, чтобы узнать подробности У каждой особи 22 пары аутосом . Комплекс HLA у человека представляет собой большую область, ~ 3 миллиона нуклеотидов , на хромосоме 6 , внутри этой области находится большое количество генов . DQ представляют 2 генетических локуса, которые расположены рядом друг с другом. Один ген называется DQA1, а другой - DQB1. В каждом генетическом локусе много аллелей . Дополнительная информация: HLA-DQA1 и HLA-DQB1 Антиген DQ, рецептор клеточной поверхности, состоит из двух полипептидных субъединиц . В каждом локусе есть десятки аллелей, и многие из них создают уникальные изоформы субъединиц . Есть большое количество возможных комбинаций. Эволюция человека ограничила наиболее распространенные изоформы. Это более распространенные изоформы, кодируемые гаплотипами , почти всегда одна из них передавалась без изменений от матери и отца с момента зачатия. У каждого аллеля в каждом локусе есть официальное название. Для альфа-субъединицы названия даны генами-аллелями. Например, основные аллели DQ 1 представлены как DQA1 * 01 01, * 01 02, * 01 03, * 01 04. DQ1 относится к группе изоформ DQ α1 (исторически по серотипу), которая является частью 01 аллеля. числа, последние две цифры идентифицируют конкретный аллель в этой группе. Все остальные серотипы DQ относятся к группам бета-цепей - DQ2, DQ3- (DQ7, DQ8, DQ9), DQ4, DQ5, DQ6. Распространенный способ записать фенотип (оба аллеля у человека) как DQA1 * 0101 / * 0102. Этой информации недостаточно для идентификации изоформ человека. Нам также нужна информация о бета-цепочке, лучший способ сделать это - сослаться на общие гаплотипы. Гаплотипы HLA-DQ обычно записываются в стиле: HLA-DQA1 * 0101: DQB1 * 0501. При рассмотрении гапло-фенотипа человека форма DQA1 * 0102: DQB1 * 0602 / DQA1 * 0501: DQB1 * 0201 совпадает с DQA1 * 0102 / * 0501 DQB1 * 0602 / * 0201. Раскрытая форма может использоваться для идентификации всех потенциальных изоформ. (См. Изображение ниже) Связь гаплотипов с антигенами Существует множество потенциальных изоформ DQ в результате спаривания цис- и транс- гаплотипов (см. Изображение слева). Конечно, цис-гаплотипы встречаются чаще. Обычно большинство людей могут продуцировать 4 изоформы, но 2 изоформы, как правило, являются наиболее распространенными. Бывают случаи, когда это может быть не так, например, когда две бета-версии или две альфа-версии очень похожи по структуре. Наиболее важно в отношении изоформ - различные пары изоформ субъединиц могут приводить к связыванию разных чужеродных или аутоантигенов . С точки зрения защиты от болезней, чем больше разных видов пептидов может быть представлено, тем больше вероятность, что иммунная система обнаружит патогены и быстро их удалит. Как следствие, гены HLA остаются чрезвычайно вариабельными в большинстве популяций млекопитающих по сравнению с другими генами. DQ2.5 и чувствительность к глютену Спаривания изоформ у гомозигот по DQ2.5 приводят к одной изоформе Однако для целиакии существует одна изоформа, которая играет более важную роль. Эта изоформа - DQ α5-β2 (DQ2.5). Поскольку бета-цепь - это β2, исторически она называлась DQ2. Не все изоформы DQ2 являются патогенными, но по крайней мере 2 изоформы более связаны с заболеванием. Изоформа DQ2.5 не редкость, 25% американцев европеоидной расы носят изоформу, тогда как> 90% людей с глютеновой болезнью несут изоформу. DQ2 также увеличивается при идиопатической нейропатии, чувствительной к глютену. Гаплотип DQA1 * 0501: DQB1 * 0201 является наиболее частым источником изоформы DQ2.5, называемой цис-цис DQ2.5 . Он обнаружен почти у всех больных целиакией, и гаплотип часто называют также гаплотипом DQ2.5. 25% больных целиакией являются гомозиготами DQ2 ( гомозиготы HLA DQB1 * 02), только небольшой процент из них не несет цис-цис DQ2.5 . Этим меньшинством неизменно являются DQA1 * 0201: DQB1 * 0202 ( цис- гомозиготы DQ2.2 ). Спаривание изоформ в DQ2.5 / DQ2.2 приводит к двум функционально уникальным изоформам. Большинство гомозигот DQ2 являются гомозиготами гаплотипа DQ2.5 или гаплотипов DQ2.5 и DQ2.2. Эти гомозиготы DQ2, как правило, демонстрируют повышенное повреждение и деградацию слизистой оболочки и подвергаются наибольшему риску тяжелых осложнений целиакии, рефрактерной болезни и энтерита-ассоциированной Т-клеточной лимфомы (EATL). Дополнительная информация: DQ2.5 , DQ2.2 , DQ2 и целиакия , HLA DR3-DQ2 Риск заболевания, как правило, передается в семьях из-за гаплотипов, кодирующих цис DQ2.5 . Обычно около 3% больных целиакией получают изоформу DQ2.5 в результате трансхромосомного кодирования. Это может происходить из-за того, что один гаплотип DQ, DQA1 * 0505: DQB1 * 0301 (DQ7.5), создает альфа-цепь, в которой переменная часть относительно DQA1 * 0501 отрезается во время обработки в гетеродимер DQ. Спаривания изоформ в DQ7.5 / DQ2.2 приводят к 4 изоформам белков, транс-изоформа DQ2.5 - одна (обведено) Следовательно, он может продуцировать субъединицу α5. Гаплотипы DQ2.2 обеспечивают субъединицу β2, и, следовательно, фенотип DQ7.5 / DQ2.2 создает транс- изоформу DQ2.5 . Изоформа DQ имеет сложную генетическую причастность к целиакии. И эти увлечения объясняют большинство болезней. Существует еще один гаплотип, связанный с заболеванием, хотя он и не так распространен в Европе. Установлено, что DQ8 участвует в целиакии у людей, у которых DQ2 отсутствует. Гаплотип DQ8.1 кодирует гаплотип DQA1 * 0301: DQB1 * 0302 и представляет подавляющее большинство всех DQ8. DQ2.5 обычно самый высокий в северной, островной Европе и басках в Северной Испании. Частота фенотипов превышает 50% в некоторых частях Ирландии. DQ8 чрезвычайно высок у коренных американцев из Центральной Америки и племен восточноамериканского происхождения, к счастью, большинство из этих народов сохранили диету на основе кукурузы.

DQ2.5

DQ2.5 относится либо к изоформе белка, либо к генетическому (хромосомному) гаплотипу. Изоформа или гетеродимер DQ2.5 - это сокращение от рецептора клеточной поверхности HLA-DQ α ⁵ β ² . Часто называемая «гетеродимером DQ2», изоформа DQ2.5 на самом деле является одним из двух распространенных гетеродимеров DQ, другой - DQ2.2. Гаплотип DQ2.5 создается путем тесного генетического сцепления двух аллелей, записанных как гаплотип, DQA1 * 0501 : DQB1 * 0201 . Гаплотип кодирует _цис- изоформу DQ2.5 , относящуюся к цис- расположению DQA1 * 05 01 и DQB1 * 02 01 на одном и том же варианте хромосомы 6 . Изоформа также может кодироваться транс-гаплотипом (между двумя сестринскими хромосомами), образуя _транс- изоформу DQ2.5 . Эта изоформа возникает, когда человек имеет фенотип DQ7.5 / DQ2.2 .

DQ2.5 и связанный DR3 связаны, вероятно, с наибольшей частотой аутоиммунного возникновения по сравнению с любыми другими гаплотипами. Гаплотип положительно связан с целиакией , герпетиформным дерматитом , ювенильным диабетом , миастеническим синдромом Ламберта-Итона (LEMS), синдромом Шегрена и аутоиммунным гепатитом (хотя значительная часть риска является вторичной по отношению к целиакии). DR3 и / или DQ2.5 связаны со следующими заболеваниями: язвой Морена, рассеянным склерозом «приступа», болезнью Грейвса и системной красной волчанкой .

DQ2.2

DQ2.2 является сокращением для гетеродимерной изоформы DQ α ² β ² . Изоформа кодируется почти исключительно гаплотипом DQA1 * 0201 : DQB1 * 0202 . Гаплотип связан с DR7. Небольшой процент глютеновой болезни связан с этим гаплотипом, а некоторые вызывающие заболевание глиадины представлены DQ2.2. Гаплотип часто встречается в Средиземноморье и Западной Африке . Евразийское географическое распределение DQ2.2 немного больше , чем DQ2.5. По сравнению с DQ2.5 частота на Сардинии низкая, но в Иберии она высока, достигая максимальной частоты ~ 30% в Северной Иберии и вдвое меньше - в Британской Иберии. Он распространяется вдоль Средиземного моря и Африки с относительно высокой частотой и часто встречается у некоторых жителей Центральной Азии , Монголии и ханьцев . Похоже, что у него нет местного присутствия в Западном Тихоокеанском регионе или в Новом Свете, а присутствие DQ2.2 в Юго-Восточной Азии и Индонезии , вероятно, является результатом потока генов из Индии и Китая в постнеолитические времена. Гаплотип показывает значительное разнообразие в Африке, и это транслировалось в Иберию двумя дополнительными гаплотипами, DQA1 * 0303 : DQB1 * 0202 и DR7: DQA1 * 0201 : DQB1 * 0303 . Распространение DQ2.2 в Европу, по-видимому, произошло немного позже или вызвано некоторым ограничением между Иберией и остальной частью континента.

DQ2.3

DQ2.3 является сокращением для гетеродимерной изоформы DQ α ³ β ² . Изоформа кодируется гаплотипом DQA1 * 0303 : DQB1 * 0202 . Изоформа также может быть произведена фенотипами, если один гаплотип - DQ4.3, DQ7.3, DQ8.1, DQ9.3, а другой гаплотип - DQ2.2 или DQ2.5. Следовательно, рецептор, кодируемый гаплотипом, представляет собой _цис- изоформу DQ2.3, которая генетически связана с DR7. По серологии DR7-DQ2 не может отличить DQ2.2 от гаплотипов DQ2.3, и поэтому требуется типирование DQA1.

Другие изоформы

Бета-цепи DQ2 могут соединяться с транс-трансформантами в другую альфа-цепь. Однако в цис-изоформах нет приоритета для DQ2, 4, 7, 8 или 9, связывающих альфа-цепи DQ1 (DQA1 * 01). Цепочки DQA1 * 03, * 05 преобразуются в почти идентичные альфа-цепочки. Цепь * 04 потенциально может образовывать комплекс с DQ2, образуя DQ2.4. В Восточной Азии существует вероятность DQ2.6 в результате спаривания с DQA1 * 0601.

При целиакии

DQ2 представляет собой второй по величине фактор риска глютеновой болезни, самый высокий риск - это заболевание близкого члена семьи. Из-за своей связи с глютеновой болезнью DQ2 имеет самую высокую среди всех серотипов HLA связь с аутоиммунным заболеванием, около 95% всех больных целиакией имеют DQ2, из которых 30% имеют 2 копии DQ2. Среди гомозигот DQ2, употребляющих пшеницу, пожизненный риск глютеновой болезни составляет от 20 до 40%.

Однако взаимосвязь DQ2 и целиакии сложна, поскольку существует несколько изоформ DQ2. Изоформа DQ α ⁵ β ² (DQ2.5) сильно связана с CD. Эта изоформа частично кодируется генами DQB1 * 02 у HLA-DQ2-положительных индивидуумов. DQB1 * 0201 генетически связан с DQA1 * 0501, образуя гаплотип DQ2.5, который кодирует как α ^{5, так} и β ² субъединицы. Гаплотип DQ2.5 представляет собой единственный наивысший генетический риск заболевания, однако сопоставимый риск также может исходить от очень похожих аллелей на разных гаплотипах.

Иллюстрация 33-мера деамидированного альфа-2 глиадина, показывающая перекрытие трех разновидностей Т-клеточного эпитопа.

Иммунодоминантный сайт для DQ2.5 находится на α2-глиадине. Этот сайт представляет собой устойчивый к протеазе 33мер, который имеет 6 перекрывающихся эпитопов, ограниченных DQ2.5. Это создает очень сильное связывание Т-клеток с комплексами DQ2.5-33mer. DQ2.5 связывает глиадин, но связывание чувствительно к дезамидированию, вызываемому тканевой трансглутаминазой . Почти во всех случаях сайты с наивысшим сродством глютена получают путем дезамидирования. HLA DQB1 * 0202 и связанные с ним аллели DQA1 * (гаплотип DQ2.2) не продуцируют субъединицу α ⁵ . Хотя гетеродимер DQ2.2 не может эффективно представлять α-2 глиадин, он может представлять другие глиадины. По крайней мере, в 1% случаев целиакии DQ2.2 обеспечивает адаптивный иммунитет к глиадину, что способствует целиакии.

DQ α ⁵ -β ² -связывающая щель с деамидированным пептидом глиадина (желтый), модифицированная из PDB : 1S9V​

DQ2.5 и глютен

Как уже упоминалось, гаплотип DQA1 * 0501 : DQB1 * 0201 продуцирует _{цис-цис} DQ2.5, который по частоте и эффективности в представлении альфа-глиадина является основным фактором адаптивного иммунитета. Изоформа, часто называемая гетеродимером DQ2 или DQ2 (DQA1 * 05 : DQB1 * 02 ), а в последнее время DQ2.5, может быть дифференцирована от ответов от других изоформ DQ, включая другие DQ2. В частности, этот гетеродимер DQ2 отвечает за представление α2-глиадина, который наиболее эффективно стимулирует патогенные Т-клетки.

Самый высокий риск глютеновой болезни находится в Западной Ирландии и перекрывает один из трех глобальных узлов гаплотипа DQ2.5 в Западной Европе. Гаплотип DQ2.5 связан с DR3, а DR3 не связан с DQ2.2. Следовательно, используя серотипирование или генотипирование, DQ2.5 можно отличить от DQ2.2 или DQ2.3. Уточненные исследования риска и иммунологии показывают, что все DQ2 могут опосредовать целиакию, но что DQ2.5 является основным генетическим фактором риска. Полногеномный обзор маркеров, связанных с CD, показывает, что наибольшее сцепление происходит с маркером в пределах аллеля DQA1 * 0501 гаплотипа DQ2.5. Связь DQB1 * 0201 почти такая же высокая. Сильно увеличивает риск способность изоформ, кодируемых гаплотипом DQ2.5, увеличивать количество на поверхности клеток у двойных гомозигот DQ2.5. В то время как большинство людей могут образовывать две или четыре разные изоформы DQ. Двойные гомозиготы (DQA1 и DQB1) могут образовывать только _цис DQ2.5 . Это происходит, когда человек наследует хромосому, несущую DQ2.5cis, от каждого родителя. В то время как частота гаплотипа DQ2.5 только в 4 раза выше, чем в общей популяции, количество гомозигот DQ2.5 в 10-20 раз выше, чем в общей популяции. Множественные копии гаплотипа DQ2.5 не вызывают явного увеличения тяжести, DQ2.5 / DQ2 увеличивает риск опасных для жизни осложнений и более серьезных гистологических результатов. Из примерно 90% больных целиакией, которые несут изоформу DQ2.5, только 4% продуцируют DQ2,5 парными аллелями из разных гаплотипов, эта изоформа называется DQ2.5 _транс и немного отличается, одной аминокислотой, от _цис DQ2.5 .

DQ2.2 и глютен

DQ2.2 не производит всех необходимых субъединиц для эффективного представления наиболее патогенных белков глютена иммунной системе. В случае изоформы DQ2.2 (DQ α ² -β ² ) полярные замены ( аминокислоты, такие как аспарагин , глутамин , глицин , серин и треонин ) плохо связываются с DQ2.2. Пептиды глиадина, связывающие DQ2.5, обогащены аминокислотой глутамином. Поскольку β ² обеспечивает половину структурной информации для презентации глютена, остальные гаплотипы могут предоставить остальное. Известно, что такие гаплотипы существуют, и эти гаплотипы представляют различный риск для DQ2.2. Однако DQ2.2 может представлять менее патогенные эпитопы, такие как протеолитические пептиды гамма-глиадина. По-видимому, это медиатор заболевания у 1% больных целиакией, которые являются гомозиготами по DQ2.2.

DQ2.2 / DQ7.5 фенотип. В некоторых публикациях также называется DQ2.5 _trans . Гаплотип DQ7 .5 - это гаплотип DQA1 * 0505 : DQB1 * 0301 . Аллель DQA1 * 0505 аналогичен аллелю DQA1 * 0501 гаплотипа DQ2.5. Когда продукты генов DQA1 * 0505 или DQA1 * 0501 перерабатываются на поверхность клетки, они становятся α ⁵ . Генные продукты DQB1 * 0202 и DQB1 * 0201 почти идентичны и функционируют аналогично. В результате одна изоформа, продуцируемая фенотипом двух гаплотипов, DQ2.2 / DQ7.5, представляет собой HLA DQ α ⁵ β ² . Небольшой процент пациентов с глютеновой болезнью имеет этот гаплотип. Остальные 3 изоформы - это α ² β ² (DQ2.2), α ² β ⁷ (DQ7.2) и α ⁵ β ⁷ (DQ7.5).

DQ2.2 / DQ2.5 . Случайное сочетание гетерологичных альфа- и бета-изоформ DQ дает 4 разные изоформы в соотношении 1: 1: 1: 1. Доля DQ2.5 может составлять 25%. В случае этого фенотипа аллели HLA DQB1 * 02 кодируются обеими хромосомами 6 (материнскими и отцовскими). Поскольку DQB1 * 0201 и * 0202 действуют одинаково, могут быть получены только два типа изоформ, и соотношение становится 1: 1. Это увеличивает случайное количество изоформ с 25% до 50%, которые могут вызывать заболевание, и, как результат, увеличивает риск глютеновой болезни и, вероятно, увеличивает риск серьезных осложнений, таких как рефрактерная глютеновая болезнь и лимфома. Эти частичные гомозиготы в голландской популяции CD составляют примерно 20% по сравнению со случайно ожидаемыми 3%, что указывает на семикратное обогащение.

DQ2.2 / DQ8 . Среди DQ8-положительных больных целиакией без DQ2.5 1/3 имеют гаплотип DQ2.2, что примерно в 3 раза превышает случайное ожидание.

DQ2.2 / DQ2.2 Гомозиготы DQ2.2 составляют около 1,1% населения с глютеновой болезнью, это невысоко по сравнению с контролем, но очень высоко для когорты DQ2.5 (изоформа) -, DQ8-, DQ2 + в 30 лет. %. Случайное ожидание намного ниже. Эта фракция целлюлозных средств важна, потому что они могут продуцировать только α ² β ^2, и полезна для определения роли DQ2.2 при глютеновой болезни.

Ассоциация юношеского диабета

Ювенильный диабет (T1D) имеет высокую связь с DQ2.5, и, по-видимому, существует связь между GSE и ранним началом мужского T1D. Уровень антител против tTG повышен у одной трети пациентов с T1D, и есть признаки того, что Triticeae может быть вовлечен, но белок глютена является разновидностью глобулина (Glb1). Недавние исследования показывают, что комбинация DQ2.5 и DQ8 (оба презентатора кислых пептидов) значительно увеличивают риск развития диабета 1 типа у взрослых и неоднозначного диабета типа I / II. HLA-DR3 играет важную роль в аутоиммунном диабете. Однако присутствие DQ2 вместе с DR3 снижает возраст начала и тяжесть аутоиммунного расстройства.

использованная литература