HLA DR3-DQ2 - HLA DR3-DQ2
| Мультигенный гаплотип, человек | |||
|---|---|---|---|
|
|||
| Область HLA на хромосоме 6 | |||
| HLA DR3-DQ2 | |||
| Никнеймы | HLA DRB1 * 0301: DQA1 * 0501: DQB1 * 0201 | ||
| Loci | Ген | Аллель | Серотип |
| HLA-DR | HLA-DRA | * 0101 | |
| HLA-DRB1 | * 0301 | DR3 | |
| HLA-DRB3 | * 0101 | DR52 | |
| HLA-DQ | HLA-DQA1 | * 0501 | |
| HLA-DQB1 | * 0201 | DQ2 | |
| Узлы | |||
| Максимум населения | Freq. Максимум | ||
| Сардиния | 22% | ||
| Размер и расположение | |||
| Гены | Место нахождения | размер (кбит / с) | |
| 5 | 6 | 6п21.3 | 300 |
| Сопутствующие заболевания | |||
| Гаплотип (ген) |
Заболевания | ||
| DQ2.5 | Глютеновая болезнь | ||
| DR3-DQ2 | Ювенильный диабет | ||
| DR3-DQ2 | Саркоидоз | ||
HLA DR3-DQ2 - это двойной серотип, который специфически распознает клетки людей, несущих мультигенный гаплотип HLA DR , DQ . Известно, что некоторые гены HLA DR и DQ участвуют в аутоиммунных заболеваниях. DR3 - DQ2 , мультигенный гаплотип, выделяется среди других, потому что он является фактором нескольких известных заболеваний, а именно целиакии и ювенильного диабета . При целиакии гаплотип DR3-DQ2 связан с самым высоким риском заболевания у родственников первой степени родства, самый высокий риск связан с гомозиготами DQA1 * 0501: DQB1 * 0201 и полугомозиготами DQ2 и представляет собой подавляющее большинство риска. HLA - DR3-DQ2 кодирует DQ2.5cis изоформы из HLA-DQ , эта изоформа описывается часто как «DQ2 изоформы», но в действительности существуют два основных DQ2 изоформы. Однако изоформа DQ2.5 во много раз чаще связана с аутоиммунным заболеванием, и в результате вклад DQ2.2 часто игнорируется.
Частота обоих заболеваний зависит как от окружающей среды (диета), так и от частоты DR3-DQ2. При целиакии риск повышается при употреблении глютена Triticeae , и это также увеличивает риск подросткового диабета, в то время как другие злаки также играют роль. Что еще более важно, риск заболевания наибольший у гомозигот, и линейное увеличение гаплотипа приводит к увеличению риска заболевания в несколько раз. Этот повышенный риск наиболее заметен при редком раке, Т-клеточной лимфоме , ассоциированной с энтеропатией . HLA-DR3-DQ2 обнаружен в гаплотипе HLA A1-B8-DR3-DQ2 у жителей Северной Европы (включая британскую Илзе, Ирландию, Исландию).
Генетическая связь
HLA DR3-DQ2 является серотипическим представлением цис-хромосомного гаплотипа HLA-DRB1 : DQA1 : DQB1 на человеческом 6p 21.3 в области, известной как комплекс HLA . Гаплотип DR3-DQ2 примечателен очень сильной связью между генами, которая простирается в области HLA-A , -B и -C генного комплекса HLA в северной и северо-западной Европе. Связанный гаплотип - HLA A1-B8-DR3-DQ2 (AH8.1 в последней литературе).
Из-за сильного неравновесия сцепления каждый из генов гаплотипа является маркером вероятного присутствия соседних генов. Однако при серотипировании распознаются не гены, а кластеры генных продуктов. Например, DQ2 распознает как DQB1 * 0201, так и DQB1 * 0202, DQB1 * 0203. DQB1 * 0202 не связан генетически с DQA1 * 0501, и его изоформа цис-гаплотипа нечасто опосредует целиакию или диабет 1 типа. Для серотипической идентификации изоформы DQ2.5cis требуются серотипы DR3 (или HLA-DR17 или HLA-DR18 ) и DQ2.
Пример фенотипов, которые могут опосредовать CD и T1D, серотипы DR3-DQ2 / X и серотипы DR5-DQ7 / DR7-DQ2 могут опосредовать целиакию с равной эффективностью, но DR5-DQ7 / DR7-DQ2 не может опосредовать T1D так же успешно, как DR4-DQ8 или DR3-DQ2 (X не является DR3-DQ2 или DR7-DQ2).
Распределение
HLA DR3-DQ2 распространяется среди людей неравномерно. Он встречается значительно чаще в западном мире, за исключением коренных американских индейцев (см. Таблицы). Практически отсутствует у некоторых азиатских популяций. Его нынешнее мировое распространение предполагает, что он распространился из Африки с волной, которая распространилась на поздних этапах эволюции человека, которая недавно достигла Центральной Азии; возможно, он распространился вместе с аграрными культурами, мигрировавшими из Африки. [Обратите внимание на некоторые популяционные тесты DR3 или DQA1: DQB1, серотип DR3-DQ2 обычно синонимичен по частоте с DQ2.5]
Частоты в Африке
| час | Ссылка | DRB1 | DQA1 | DQB1 | Привет. | По оценкам |
|---|---|---|---|---|---|---|
| час | численность населения | 0301 | 0501 | 0201 | DR3-DQ2 | DQ2.5 |
| Суос (Марокко) | 17,3 | 28,6 * | 37,8 * | 17,3 | 17,3 | |
| Берберы | 14,8 | 27,3 * | 29,7 * | 14,3 | 14,3 | |
| Тунис) | 15.1 | 15,9 | 14.1 | |||
| Буби (Габон) | 12,5 | 12,5 | ||||
| Он же карликовый (Конго) | 11.2 | 11.2 | ||||
| Алжир | 11,8 | 35,3 * | 11,3 | 11,3 | ||
| Сенегал | 9,6 | 9,6 | ||||
| Амхара (Эфиопия) | 6.5 | 20,9 * | 30,1 * | 7,7 | 7,7 | |
| Банту (Конго) | 6.5 | 17,1 | 35,3 * | 6.5 | 6.5 | |
| ! Кунг (Намибия) | 1.9 | 11,9 * | 1.9 | |||
| час | * = Указанный аллель содержит 2 или более аллелей. | |||||
DR3-DQ2, вероятно, происходит из Центральной или Западной Африки. Гаплотип DQ2.5cis является вторым по частоте гаплотипом в Ака (Северное Конго) и нескольких других окружающих группах, он практически отсутствует в! Кунг. DQ2.5 в первую очередь распространился на северо-запад и, по-видимому, распространился на поздних этапах глобального распространения анатомически современного человека. ! Kung и австронезийцы являются разумными маркерными популяциями, которые раньше (едят в сторону) распространились из Африки, и те, которые быстро распространились, поскольку предки! Kung, по-видимому, пришли из Восточной Африки и имеют много общих типов Cw_B с австронезийцами и северными евразийцами. DQ2.5 встречается с низкими частотами в обеих этих популяциях и не распространился на Японию или Новый Свет в доколумбовые времена. Есть вероятность, что он распространился на Аравию, но из-за постепенного расширения малых групп он был утерян из генетического репертуара DQ.
DQ2.5, по-видимому, происходит от DQ2.2 путем рекомбинации генов. Один гаплотип DQA1 * 0501: DQB1 * 0202 можно найти в Африке, предполагая, что DQB1 * 0201 произошел от DQB1 * 0202. Регионы Африки, где DQ2.5 находится на самых высоких частотах, указывают на потенциальные источники западноевропейских гаплотипов (например, бедоинов), но также указывают на недавнюю дисперсию, затрудняющую интерпретацию точной эволюции. Другое свидетельство западноафриканского происхождения / распространения связано с вероятным происхождением DQA1 * 0501 из DQA1 * 0505, которое относительно часто встречается в западно-центральной Африке.
Частоты в Европе
| Ссылка | B8 | DR17 | DRB1 | Привет. | По оценкам | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| численность населения | (& A30B18) | (DR3) | 0301 | DR3DQ2 | DQ2.5 | |||
| Сардинский | (20,0) | 25,7 | 21,9 | 22,0 | ||||
| Баскский (Испания) | (15) | 19,2 | 21,9 | 22,0 | ||||
| Западный ирландский | 20,8 | 21,5 | ||||||
| Ирландский | 17,7 | (17,4) | 17.0 | |||||
| Шведский | 16.0 | 15,9 | 15,9 | |||||
| Арратия (Испания) | (15,3) | 17,3 | 12.0 | 12.0 | ||||
| Уэльс | 16,5 | 16,6 | 14,7 | 14,7 | ||||
| Голландский | 12.1 | (13,2) | 14,4 | 13,2 | ||||
| Бельгия | 5.5 | (15,7) | 14,2 | 14,2 | ||||
| Англия | 13,7 | (12,4) | 12,4 | |||||
| Югославия | 10,7 | (11,5) | 12.0 | 12.0 | ||||
| Корнуолл | 11,4 | (11,4) | 11,4 | 11,4 | ||||
| Датский | 8.9 | (11,3) | 11,3 | 11,3 | ||||
| Швейцарский | 10,3 | (11,6) | 10,3 | |||||
| Польша | 10,3 | (10,7) | 10,7 | 10,7 | ||||
| Париж | (7,7) | (10.1) | 9,7 | 9,7 | ||||
| Арабский израильский | 9,6 | 9,6 | ||||||
| Турок | 9,6 | 9.2 | 9.2 | |||||
| Финн | 8.9 | 6.0 | 9.2 | 9.0 | ||||
| русский | 9,5 | 9.0 | 9.0 | |||||
| Сванский | 6,8 | 8,7 | 8,7 | |||||
| хорватский | 6.4 | 8,3 | 8,3 | |||||
| болгарский | 18,2 | 8,2 | 8.0 | |||||
| Греческий | 3,6 | 6.5 | 6.3 | 6.3 | ||||
| NE. Турок | 3,4 | 5,6 | 5,4 | |||||
| македонский | 6,8 | 6,8 | 5.0 | 5.0 | ||||
| еврей не ашк. | 7,8 | 4.4 | 4.4 | |||||
При идентификации DR3-DQ2 исследования частот DR3 и DQ8, когда частоты DQ2.5 не ясны, полезны. DQ8 полезен из-за сильного неравновесия по сцеплению (LD) гаплотипа "super B8". Неясная генетическая информация возникла из-за ложных предположений о генотипировании в более ранних исследованиях. DQB1 * 0201 может быть доступен, но чаще всего дается неправильно (DQB1 * 0201 = DQB1 * 0201 + DQB1 * 0202 + DQB1 * 0203). DQA1 * 0501 часто дается неправильно (DQB1 * 0501 = DQB1 * 0501 + DQB1 * 0505). Эти типовые ошибки не были полностью распознаны до 2000 года. Частоты B8 менее полезны в Южной и Восточной Европе, и нет аллеля B, который находится в сильной LD с DR3-DQ2. Следовательно, при движении на восток и юг B8 становится менее предсказуемым, и нужно полагаться на DRB1 * 03 и DQB1 * 0201 (если также задано DQB1 * 0202).
Европейский DR3-DQ2 происходит из Африки, вероятно, из Юго-Западной Европы или Леванта (где DQ2.5 мог быть подвергнут отрицательному отбору, вызванному глютеновой болезнью, во время голоцена). С момента последнего ледникового максимума, по-видимому, существует два источника DR3-DQ2. Первый, «super b8» распространяется из Иберии в большую часть Западной и Центральной Европы. Второй, распространяющий A30-B18-DR3-DQ2 , идет из Африки в Сардинию, Иберию, Францию и Италию.
Антиузел в Западной Европе . DR3-DQ2, вероятно, был преобладающим гаплотипом HLA в раннем голоцене Западной и Центральной Европы, археологические исследования Франции, особенно региона Парижского бассейна, указывают на культурный сдвиг, произошедший в результате неолитической революции. В этом регионе Франции DR3-DQ2, специфически связанный с super-B8, образует антиузел частот, тогда как типы HLA, более распространенные в Италии, Греции и на Ближнем Востоке, более распространены в этом регионе Франции. Другие гаплотипы указывают на то, что эта интрогрессия была значительной в регионах Европы, где выращивали первичную пшеницу.
Несколько узлов . Из-за центрального расположения антиузла, центр экспансии DR3-DQ2 с реколонизацией Западной Европы после последнего ледникового максимума был скрыт. Тем не менее, частота все еще высока в басках на северо-востоке Испании, включая некоторые гаплотипы Super-B8. Самая высокая частота этого узла - в Западной Ирландии. Несмотря на его высокую частоту, Ирландия вряд ли является источником гаплотипа в Европе, это регион, который меньше всего пострадал от негативного отбора культур пшеницы и миграций. Большая часть Ирландии была покрыта ледниковым льдом в конце палеолита, и ресурсы, которые можно было использовать, были ограничены. Колонизация началась около 10500 лет назад, тогда как неолитизация началась около 6500 лет назад, и доминировало разведение крупного рогатого скота с некоторым выращиванием пшеницы и незначительного выращивания ячменя. Палеонтология Европы во время последнего ледникового максимума предполагает, что наиболее вероятными местами происхождения являются северо-восточная Иберия, Южная Франция, а новые данные о ледяных кернах предполагают, что окончательное распространение на север, вероятно, произошло после позднего дриаса .
Частоты в Азии
| Ссылка | DR17 | DRB1 | Привет. | По оценкам | |
|---|---|---|---|---|---|
| численность населения | (DR3) | 0301 | DR3DQ2 | DQ2.5 | |
| Казахский | 13,1 | 13,1 | |||
| Уйгар (Китай) | 14.0 | 12,6 | 12,6 | ||
| Цаатан (Монголия) | 12,5 | 12,5 | |||
| Халка (Монголия) | 9.0 | 11,5 | 11,5 | ||
| Австралия (Новый Южный Уэльс) | 11,4 | 11,4 | |||
| Иранский | 10.0 | 10.0 | 10.0 | ||
| [1] | Мыонг (Вьетнам) | 12,7 | 9,8 | 9,8 | |
| Оолд (Монголия) | 8,7 | 8,7 | |||
| Цзин (Китай) | 8.1 | 8.1 | |||
| Северо-Западный Хан (Китай) | 7,6 | 7,6 | 7,6 | ||
| Манси (Россия) | 7,4 | 7,4 | 7,4 | ||
| Северная Индия | 7,4 | 7,4 | 7,4 | ||
| Иран (Ядз) | 5,4 | 5,4 | 5,4 | ||
| Ханой, Вьетнам) | 4.4 | 4.0 | 4.0 | ||
| Бурятский (Сибирь) | 4.0 | 4.0 | 4.0 | ||
| Шаньдун (Китай) | 3,6 | 3,6 | |||
| корейский язык | 2,9 | 2,9 | 2,9 | ||
| Nusa Ten. (Индонезия) | 2,4 | 2,4 | 2,4 | ||
| Ульчи | 1.4 | 1.4 | 1.4 | ||
| Рюкю (Япония) | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| Японский | 0,7 | 0,3 | 0,3 | ||
| Айны (Япония) | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| ket (Россия) | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| Нгасан (Сибирь) | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| Негидаль (Сибирь) | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||
| Молакка (Индонезия) | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Судя по частотам в Центральной и Восточной Азии, DR3_DQ2 в последнее время распространился на восток. Особый интерес для сравнения Западной Африки / Центральной Азии представляет не только повышенный уровень DQ3-DQ2.5 в обоих местах, но и связанный гаплотип HLA AB, A33-B58, обнаруженный у жителей Западной Африки, и аллели A33 и B58 показывают больше разнообразие аллелей и гаплотипов в Западной Африке. Это сходство было бы замечательно, если бы этот гаплотип мигрировал от 50 000 до 130 000 лет назад, поскольку в течение этого периода времени ожидается значительное уравновешивание и дальние миграции. По иронии судьбы, нет убедительного маршрута путешествия между Западной Африкой и Центральной Азией, предполагаемого частотами генов у народов между ними. Эта недавняя гипотеза миграции подтверждается HLA-A36, который показывает аналогичное бимодальное распределение в Африке / Центральной Азии. Одна популяция, которая могла быть связана с этой миграцией, - это некаказы из Северной Африки.
DR3-DQ2 заметно выше в Западной Монголии, Казахстане и Западном Китае. Одним из восточных гаплотипов является «A33-B58», он имеет точечное распределение в Западной Европе на относительно низких уровнях, а также находится в крайне неравновесном состоянии там, где он встречается, в других местах. В Таиланде он повышен, особенно у тайских китайцев, но на юге и в большей части Индонезии его частота равна нулю. Повышенные уровни DR3-DQ2 в Муонг предполагают аналогичное распространение с севера на юг.
Присутствие DR3-DQ2 у корейцев и его отсутствие у японцев предполагает недавнее распространение в Азиатско-Тихоокеанском регионе. По HLA, Y-хромосоме или митохондриальной ДНК японцы составляют примерно 60-85% корейского происхождения после периода Дзёмон, а уровень DR3-DQ2 у японцев составляет примерно 1/10 от уровня корейцев, предполагая, что DR3-DQ2 не распространился. у яёй и что он недавно распространился вместе с монголами в Восточной Азии, он редко встречается как на востоке, так и на юге Китая (за исключением регионов с сильными историческими миграциями китайцев), редко встречается у коренных австронезийцев и изолированных групп коренных американцев.
Важность оценок
В настоящее время при оценке таких заболеваний, как глютеновая болезнь, часто невозможно поставить точный диагноз, и полагаются на статистические соображения. Знание частотности в популяциях, особенно среди предков иммигрантов, может помочь пациенту и врачу определить потенциальные риски. Например, в одной публикации говорится, что в западных регионах Ирландии самый высокий уровень глютеновой болезни в мире. График частоты DQ2.5 от любой части Западной Европы до Ирландии можно увидеть, как градиент частоты прогрессирует к северу и западу от Ирландии; поэтому высокий уровень глютеновой болезни не является неожиданным для Западной Ирландии. Люди, у которых много общих предков из Ирландии, подвержены схожему риску заболеваний.
В случае ювенильного диабета необходимо четкое различие DR3-DQ2 от DR7-DQ2, потому что и DR3, и DQ2 создают риск заболевания. А людей с DR3-DQ2 / DR4-DQ8, страдающих диабетом 1 типа (с поздним началом), часто ошибочно принимают за диабет 2 типа.
Сопутствующие заболевания
DR3-DQ2 связан, вероятно, с наибольшей частотой аутоиммунного возникновения по сравнению с любым другим гаплотипом. Локус DQA1 * 0501: DQB1 * 0201 (DQ2.5) придает восприимчивость к глютен-чувствительной энтеропатии (GSE) и ( диабету 1 типа ), но также связан с другими более редкими аутоиммунными заболеваниями, такими как миастения .
Сахарный диабет 1 типа
При диабете 1 типа как DR3, так и DQ2, по-видимому, играют роль.
- DR3-DQ2.5 может быть связан с другими генами, такими как TNF-305A (TNF2), что также может увеличивать риск аутоиммунного заболевания как при глютеновой болезни, так и при диабете 1 типа. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) HLA DR3-DQ2.5-C4AQ0 был сильно связан с СКВ (отношение шансов [ОШ] 2,8, 95% ДИ 1,7–4,5).
- В более поздней статье показано, что ген рецептора 3 инозитолтрифосфата, который составляет ~ 1 миллион пар оснований от DQ2.5, также связан с диабетом 1 типа.
Саркоидоз
Связь между HLA и саркоидозом известна уже более 30 лет. Однако эта связь слабая и не воспроизводилась во всех исследованиях. Обычным серологически определенным гаплотипом у европейцев является HLA A1-B8-DR3-DQ2 .5 (см. Выше). При непостоянном саркоидозе этот гаплотип был увеличен при саркоидозе, и дальнейшее исследование устранило риск, вносимый A1-Cw7-B8, указывая на то, что гаплотип DR3-DQ2 содержит риск заболевания (OR = 11,8).
Расширенная связь
- DQ2.5 также связан с фенотипом без IgA, который может повышать или не повышать восприимчивость к заболеваниям. Это создает проблему для понимания аутоиммунитета при DQ2.5, поскольку многие гены, связанные с заболеванием с частичным вкладом, в некоторой степени нарушают равновесие с локусами DQ2.5, и, таким образом, DQ2.5 маскирует генетическую ассоциацию посредством своей положительной связи с некоторыми многими заболеваниями.
использованная литература
внешние ссылки
Глютеновая болезнь
- Целиакия Великобритания (благотворительность)
- Фонд целиакии (США)
- Национальный информационный центр по заболеваниям пищеварительной системы - страница о целиакии
- Национальный фонд осведомленности о целиакии (США)
- Центр исследований целиакии при Университете Мэриленда
Диабет 1 типа