Янус киназа - Janus kinase
Янус-киназа ( JAK ) представляет собой семейство внутриклеточных нерецепторных тирозинкиназ, которые передают опосредованные цитокинами сигналы через путь JAK-STAT . Первоначально они были названы « просто еще одна киназа » 1 и 2 (поскольку они были лишь двумя из многих открытий в скрининге киназ на основе ПЦР ), но в конечном итоге были опубликованы как «киназа Януса». Имя взято от двуликого римского бога начала, конца и двойственности, Януса , потому что JAK обладают двумя почти идентичными доменами, переносящими фосфат. Один домен проявляет киназную активность, а другой отрицательно регулирует киназную активность первого.
Семья
Четыре члена семьи JAK:
- Янус киназа 1 (JAK1)
- Янус киназа 2 (JAK2)
- Янус киназа 3 (JAK3)
- Тирозинкиназа 2 (TYK2)
Трансгенные мыши, которые не экспрессируют JAK1, имеют дефектные ответы на некоторые цитокины, такие как интерферон-гамма . JAK1 и JAK2 участвуют в передаче сигналов интерферона типа II (интерферон-гамма), тогда как JAK1 и TYK2 участвуют в передаче сигналов интерферона I типа. Мыши, которые не экспрессируют TYK2, имеют дефектную функцию естественных клеток-киллеров .
Функции
Поскольку члены семейств цитокиновых рецепторов типа I и типа II не обладают каталитической киназной активностью, они полагаются на семейство тирозинкиназ JAK для фосфорилирования и активации нижестоящих белков, участвующих в их путях передачи сигнала. Эти рецепторы существуют в виде парных полипептидов, таким образом , демонстрируя два внутриклеточные сигнальные-трансдукции домены.
JAK связаны с богатой пролином областью в каждом внутриклеточном домене, который примыкает к клеточной мембране и называется областью box1 / box2. После того, как рецептор связывается со своим соответствующим цитокином / лигандом , он претерпевает конформационные изменения, приближая два JAK достаточно близко, чтобы фосфорилировать друг друга. Автофосфорилирование JAK вызывает внутри себя конформационные изменения, позволяя ему преобразовывать внутриклеточный сигнал путем дальнейшего фосфорилирования и активации факторов транскрипции, называемых STAT (преобразователь сигналов и активатор транскрипции или трансдукции и транскрипции сигналов) . Активированные STAT отделяются от рецептора и образуют димеры перед перемещением в ядро клетки , где они регулируют транскрипцию выбранных генов .
Некоторыми примерами молекул, использующих сигнальный путь JAK / STAT, являются колониестимулирующий фактор , пролактин , гормон роста и многие цитокины .
Клиническое значение
Ингибиторы JAK используются для лечения атопического дерматита и ревматоидного артрита . Они также изучаются при псориазе , истинной полицитемии , алопеции , эссенциальной тромбоцитемии , язвенном колите , миелоидной метаплазии с миелофиброзом и витилиго . Примерами являются тофацитиниб , барицитиниб , упадацитиниб и филготиниб (GLPG0634).
В 2014 году исследователи обнаружили, что пероральные ингибиторы JAK при пероральном применении могут восстанавливать рост волос у некоторых субъектов, а их нанесение на кожу эффективно способствует росту волос.
Состав
JAK имеют размер от 120 до 140 кДа и имеют семь определенных областей гомологии, называемых доменами гомологии Януса с 1 по 7 (JH1-7). JH1 является киназа домена важным для ферментативной активности JAK и содержит типичные особенности тирозин киназы , такие как консервативными тирозинов , необходимых для активации JAK (например , Y1038 / Y1039 в Jak1, Y1007 / Y1008 в JAK2, Y980 / Y981 в JAK3 и Y1054 / Y1055 в Tyk2). Фосфорилирование этих двойных тирозинов приводит к конформационным изменениям в белке JAK для облегчения связывания субстрата . JH2 представляет собой «псевдокиназный домен», домен, структурно подобный тирозинкиназе и необходимый для нормальной активности киназы, но лишенный ферментативной активности. Этот домен может участвовать в регуляции активности JH1 и, вероятно, является дупликацией домена JH1, который подвергся мутации после дупликации. Домены JH3-JH4 JAK имеют общую гомологию с доменами Src-homology -2 ( SH2 ). Амино - терминал (NH 2 ) конец (JH4-JH7) из Jaks называется домен FERM (сокращенно полосы 4.1 эзрина, radixin и moesin); этот домен также находится в семействе киназ фокальной адгезии (FAK) и участвует в ассоциации JAK с рецепторами цитокинов и / или другими киназами.