Левонантрадол - Levonantradol
Клинические данные | |
---|---|
Код УВД | |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
Химические и физические данные | |
Формула | C 27 H 35 N O 4 |
Молярная масса | 437,580 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
(проверять) |
Levonantradol ( СР 50,556-1 ) представляет собой синтетический каннабиноиды аналог из дронабинола (маринол) , разработанный компании Pfizer в 1980 - х годах. Он примерно в 30 раз сильнее, чем ТГК , и проявляет противорвотные и анальгетические эффекты за счет активации каннабиноидных рецепторов CB 1 и CB 2 . Левонантрадол в настоящее время не используется в медицине, так как дронабинол или набилон считаются более полезными при большинстве состояний, однако он широко используется в исследованиях потенциальных терапевтических применений каннабиноидов.
Фармакодинамика
Levonantradol является полным CB 1 агонист рецептора. Каннабиноидные рецепторы принадлежат к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), а эндогенные каннабиноиды естественным образом активируют GPCR. GPCR модулируют ингибирование аденилатциклазы и накопление второго мессенджера, циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). CB 1 рецепторы являются наиболее распространенным ХВГФОМ в центральной нервной системе. Активация CB 1 R снижает проводимость кальция и увеличивает проводимость калия в головном мозге. Передача сигналов CB естественным образом модулирует синаптическую передачу и опосредует психоактивность, а синтетические каннабиноиды имитируют те же действия. Хотя эффективность Levonantradol зависит от уровня активности GCPR, полные агонисты , такие как Levonantradol имеют способность активировать GPCRs и конвертировать G & alpha ; в состояние высокого сродства для ГТФА или низкого состояния сродства к ВВП. Предыдущие исследования показывают , что Levonantradol имеет более высокую аффинность связывания и эффективность по сравнению с другими аналогичными синтетические каннабиноиды (например , Δ 9 - ТНС).
Фармакокинетика.
Хотя левонантрадол был тщательно протестирован на животных, включая кошек, грызунов и нечеловеческих приматов. Он также был протестирован среди популяций больных раком в клинических испытаниях. Левонантрадол чаще всего вводят внутримышечно (IM), однако его также можно вводить перорально. Дозировка может составлять от 0,25 мг до 3,0 мг каждые 2–4 часа, а период полувыведения составляет 1-2 часа. Для внутримышечного введения левонантрадола препарат необходимо растворить в 5% этаноле, 5% эмульсии и 90% стерильном физиологическом растворе. Синтетические каннабиноиды, такие как левонантрадол, легко проникают через гематоэнцефалический барьер, поскольку они очень липофильны и имеют низкий молекулярный вес. Биодоступность левонантрадола варьируется из-за метаболизма первого прохождения.
Уход
Левонантрадол был клинически протестирован на онкологических больных для снятия боли и противорвотных свойств. У онкологических больных, перенесших химиотерапию, часто развивается сильная тошнота, и было проверено, что левонантрадол уменьшает эти рвотные симптомы. Его часто используют вместо ТГК, потому что он имеет более высокую эффективность. Левонантрадол также действует на болевые пути в центральной нервной системе, что позволяет лекарству облегчить боль. Исследования показали отсутствие побочных эффектов рвоты в период полувыведения левонантрадола. Другие исследования показывают, что каннабиноидные агонисты могут синергически усиливать опиоидную антиноцицепцию. Рецепторы каннабиноидов расположены в ноцицептивных путях, и CB могут способствовать передаче сигнала в каналах TRP. Хотя левонантрадол снимает ноцицептивную и послеоперационную боль, уменьшает тошноту и улучшает спастичность, а также является более эффективным, чем плацебо, он еще не получил одобрения в качестве лекарственного средства. Исследователи пришли к выводу, что левонантрадол не более эффективен, чем кодеин , поэтому они не рекомендуют применять его в клинической практике.
Побочные эффекты
Побочные эффекты левонантрадола включают птоз, седативный эффект и атаксию у нечеловеческих приматов. У грызунов симптомы включают дисфорию, нарушение памяти, нарушение координации движений, снижение концентрации внимания и дезориентацию. Левонантрадол также снижает реакцию вздрагивания. У людей побочные эффекты включают сухость во рту, сонливость, головокружение, изменение восприятия, легкую седацию и отсутствие концентрации. Это может вызвать учащение пульса и снижение артериального давления. Симптомы эйфории у испытуемых возникали редко.
Синтез
Образование соли Дэйна между 3,5-диметоксианилином и этилацетоацетатом с последующим восстановлением борогидратом дает синтон 1 . Аминогруппа защищена rxn этилхлорформиатом , сложноэфирная группа омыляется, а затем циклодегидратация полифосфорной кислотой приводит к дигидрохинолиновой кольцевой системе ( 2 ). Деблокирование HBr сопровождается этерификацией нехелатированного фенольного гидроксила с образованием 3 . Обработка NaH и этилформиатом приводит как к N-формилированию, так и к C-формилированию активного метилена с получением 4 . Добавление по Михаэлю метилвинилкетона (MVP) с последующей последовательной обработкой основанием для удаления активирующей C-формильной группы и затем для завершения аннелирования Робинсона с получением 5 . Литий в жидком аммиаке восстанавливает олефиновую связь, и последующее восстановление ацетилирования и боргидрата натрия завершает синтез нантрадола ( 6 ).
Смотрите также
Заметки
Рекомендации
- Чайлдерс С.Р. (март 2006 г.). «Активация G-белков в головном мозге эндогенными и экзогенными каннабиноидами» . Журнал AAPS . 8 (1): E112-7. DOI : 10.1208 / aapsj080113 . PMC 2751429 . PMID 16584117 .
- Hosking RD, Zajicek JP (июль 2008 г.). «Терапевтический потенциал каннабиса в обезболивающем» . Британский журнал анестезии . 101 (1): 59–68. DOI : 10.1093 / ВпМ / aen119 . PMID 18515270 .
- Маккарти Л. Е., Борисон Х. Л. (август – сентябрь 1981 г.). «Противорвотная активность N-метиллевонантрадола и набилона у кошек, получавших цисплатин». Журнал клинической фармакологии . 21 (S1): 30S – 37S. DOI : 10.1002 / j.1552-4604.1981.tb02570.x . PMID 6271834 . S2CID 37795897 .
- Milewich L, Gant NF, Schwarz BE, Chen GT, MacDonald PC (март 1979 г.). «Активность 5-альфа-редуктазы в плаценте человека». Американский журнал акушерства и гинекологии . 133 (6): 611–7. DOI : 10.1016 / 0002-9378 (79) 90006-1 . PMID 34324 .