MYD88 - MYD88
Миелоидной дифференцировки первичной реакции 88 (MyD88) представляет собой белок , который, в организме человека, кодируется MyD88 гена .
Модельные организмы
Модельные организмы использовались в исследовании функции MYD88. Ген был первоначально обнаружен и клонирован Дэном Либерманом и Барбарой Хоффман на мышах. У этого вида это универсальный адаптерный белок, поскольку он используется почти всеми TLR (кроме TLR 3 ) для активации фактора транскрипции NF-κB . Mal (также известный как TIRAP ) необходим для набора Myd88 в TLR 2 и TLR 4 , а MyD88 затем передает сигнал через IRAK . Он также функционально взаимодействует с образованием амилоида и поведением в модели трансгенной мыши с болезнью Альцгеймера .
| Характерная черта | Фенотип |
|---|---|
| Жизнеспособность гомозигот | Обычный |
| Плодородие | Обычный |
| Масса тела | Обычный |
| Беспокойство | Обычный |
| Неврологическое обследование | Обычный |
| Сила захвата | Обычный |
| Горячая тарелка | Обычный |
| Дисморфология | Обычный |
| Косвенная калориметрия | Обычный |
| Тест толерантности к глюкозе | Обычный |
| Слуховой ответ ствола мозга | Обычный |
| DEXA | Обычный |
| Рентгенография | Обычный |
| Температура тела | Обычный |
| Морфология глаза | Обычный |
| Клиническая химия | Обычный |
| Гематология | Обычный |
| Лимфоциты периферической крови | Обычный |
| Микроядерный тест | Обычный |
| Вес сердца | Обычный |
| Сальмонеллезная инфекция | Аномальный |
| Все тесты и анализы от |
Линия условно нокаутных мышей под названием Myd88 tm1a (EUCOMM) Wtsi была создана в рамках программы консорциума International Knockout Mouse Consortium - проекта высокопроизводительного мутагенеза для создания и распространения животных моделей болезней среди заинтересованных ученых. Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения эффектов делеции. Двадцать один тест был проведен на гомозиготных мутантных животных, выявив одну аномалию: мутанты-самцы имели повышенную восприимчивость к бактериальной инфекции .
Функция
Ген MYD88 предоставляет инструкции по созданию белка, участвующего в передаче сигналов в иммунных клетках. Белок MyD88 действует как адаптер , соединяющий белки, которые получают сигналы извне клетки, с белками, которые передают сигналы внутри клетки.
При врожденном иммунитете MyD88 играет ключевую роль в активации иммунных клеток через Toll-подобные рецепторы (TLR), которые принадлежат к большой группе рецепторов распознавания образов (PRR). В общем, эти рецепторы воспринимают общие паттерны, которые являются общими для различных патогенов - патоген -ассоциированный молекулярный паттерн (PAMP), или который продуцируется / высвобождается во время клеточного повреждения - ассоциированный с повреждением молекулярный паттерн (DAMP).
TLR гомологичны рецепторам Toll, которые впервые были описаны в онтогенезе плодовых мушек Drosophila , ответственных за дорсо-вентральное развитие. Следовательно, TLR были доказаны у всех животных, от насекомых до млекопитающих. TLR расположены либо на клеточной поверхности ( TLR1 , TLR2 , TLR4 , TLR5 , TLR6 ), либо внутри эндосом ( TLR3 , TLR7 , TLR8 , TLR9 ), воспринимая внеклеточные или фагоцитированные патогены соответственно. TLR представляют собой интегральные мембранные гликопротеины с типичными внеклеточными частями полукруглой формы, содержащими богатые лейцином повторы, ответственные за связывание лиганда, и внутриклеточные части, содержащие домен рецептора Toll-интерлейкина (TIR).
После связывания лиганда все TLR, кроме TLR3 , взаимодействуют с адаптерным белком MyD88. Другой адаптерный белок, который активируется TLR3 и TLR4, называется IFN-β, индуцирующим адаптер, содержащий домен TIR (TRIF). Впоследствии эти белки активируют два важных фактора транскрипции:
- NF-κB - это димерный белок, ответственный за экспрессию различных воспалительных цитокинов, хемокинов, адгезионных и костимулирующих молекул, что, в свою очередь, вызывает острое воспаление и стимуляцию адаптивного иммунитета.
- IRF - это группа белков, ответственных за экспрессию интерферонов типа I, определяющих так называемое антивирусное состояние клетки.
TLR7 и TLR9 активируют как NF-κB, так и IRF3 посредством MyD88-зависимого и TRIF-независимого пути, соответственно.
Человеческий ортолог MYD88, по-видимому, функционирует аналогично мышам, поскольку иммунологический фенотип клеток человека с дефицитом MYD88 аналогичен клеткам мышей с дефицитом MyD88. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что MYD88 незаменим для устойчивости человека к распространенным вирусным инфекциям и ко всем, кроме нескольких гноеродных бактериальных инфекций, демонстрируя существенное различие между иммунными ответами мыши и человека. Мутация в MYD88 в положении 265, приводящая к изменению лейцина на пролин, была идентифицирована во многих лимфомах человека, включая подтип ABC диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы и макроглобулинемию Вальденстрема .
Взаимодействия
Было показано, что Myd88 взаимодействует с:
Полиморфизмы генов
Были идентифицированы различные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) MyD88. и для некоторых из них была обнаружена связь с предрасположенностью к различным инфекционным заболеваниям и некоторым аутоиммунным заболеваниям, таким как язвенный колит .
использованная литература
дальнейшее чтение
- Hardiman G, Rock FL, Balasubramanian S, Kastelein RA, Bazan JF (декабрь 1996 г.). «Молекулярная характеристика и модульный анализ человеческого MyD88». Онкоген . 13 (11): 2467–75. PMID 8957090 .
- Боннерт Т.П., Гарка К.Е., Парнет П., Сонода Дж., Теста Дж. Р., Симс Дж. Э. (январь 1997 г.). «Клонирование и характеристика человеческого MyD88: члена семейства, связанного с рецептором IL-1» . Письма FEBS . 402 (1): 81–4. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (96) 01506-2 . PMID 9013863 . S2CID 44843127 .
- Hardiman G, Jenkins NA, Copeland NG, Gilbert DJ, Garcia DK, Naylor SL и др. (Октябрь 1997 г.). «Генетическая структура и хромосомное картирование MyD88». Геномика . 45 (2): 332–9. DOI : 10.1006 / geno.1997.4940 . PMID 9344657 .
- Муцио М., Ни Дж., Фенг П., Диксит В.М. (ноябрь 1997 г.). «Член семейства IRAK (Pelle) IRAK-2 и MyD88 как проксимальные медиаторы передачи сигналов IL-1». Наука . 278 (5343): 1612–5. Bibcode : 1997Sci ... 278.1612M . DOI : 10.1126 / science.278.5343.1612 . PMID 9374458 .
- Яунин Ф., Бернс К., Чопп Дж., Мартин Т.Э., Факан С. (август 1998 г.). «Ультраструктурное распределение белка MyD88, содержащего домен смерти, в клетках HeLa». Экспериментальные исследования клеток . 243 (1): 67–75. DOI : 10.1006 / excr.1998.4131 . PMID 9716450 .
- Lan X, Han X, Li Q, Li Q, Gao Y, Cheng T и др. (Март 2017 г.). «Пиноцембрин защищает геморрагический мозг, прежде всего, ингибируя толл-подобный рецептор 4 и уменьшая микроглию фенотипа M1» . Мозг, поведение и иммунитет . 61 : 326–339. DOI : 10.1016 / j.bbi.2016.12.012 . PMC 5453178 . PMID 28007523 .
- Wesche H, Gao X, Li X, Kirschning CJ, Stark GR, Cao Z (июль 1999 г.). «IRAK-M является новым членом семейства киназ, ассоциированных с рецептором Pelle / интерлейкина-1 (IRAK)» . Журнал биологической химии . 274 (27): 19403–10. DOI : 10.1074 / jbc.274.27.19403 . PMID 10383454 .
- Бернс К., Клатуорти Дж., Мартин Л., Мартинон Ф., Пламптон С., Маскера Б. и др. (Июнь 2000 г.). «Tollip, новый компонент пути IL-1RI, связывает IRAK с рецептором IL-1». Природа клеточной биологии . 2 (6): 346–51. DOI : 10.1038 / 35014038 . PMID 10854325 . S2CID 32036101 .
- Алипрантис А.О., Ян Р.Б., Вайс Д.С., Годовски П., Зихлинский А. (июль 2000 г.). «Апоптотический сигнальный путь, активируемый Toll-подобным рецептором-2» . Журнал EMBO . 19 (13): 3325–36. DOI : 10.1093 / emboj / 19.13.3325 . PMC 313930 . PMID 10880445 .
- Ри Ш., Хван Д. (ноябрь 2000 г.). «Мышиный TOLL-подобный рецептор 4 придает липополисахаридную чувствительность, определяемую активацией NF каппа B и экспрессией индуцибельной циклооксигеназы» . Журнал биологической химии . 275 (44): 34035–40. DOI : 10.1074 / jbc.M007386200 . PMID 10952994 .
- Фицджеральд К.А., Палссон-Макдермотт EM, Bowie AG, Jefferies CA, Mansell AS, Brady G и др. (Сентябрь 2001 г.). «Mal (подобный адаптеру MyD88) необходим для передачи сигнала Toll-подобного рецептора-4». Природа . 413 (6851): 78–83. Bibcode : 2001Natur.413 ... 78F . DOI : 10.1038 / 35092578 . PMID 11544529 . S2CID 4333764 .
- Tauszig-Delamasure S, Bilak H, Capovilla M, Hoffmann JA, Imler JL (январь 2002 г.). «Drosophila MyD88 необходим для ответа на грибковые и грамположительные бактериальные инфекции». Иммунология природы . 3 (1): 91–7. DOI : 10.1038 / ni747 . PMID 11743586 . S2CID 30884230 .
- Баннерман Д. Д., Таппер Дж. С., Келли Дж. Д., Винн Р.К., Харлан Дж. М. (февраль 2002 г.). «Связанный с Fas белок домена смерти подавляет активацию NF-каппа B с помощью LPS и IL-1 бета» . Журнал клинических исследований . 109 (3): 419–25. DOI : 10.1172 / JCI14774 . PMC 150862 . PMID 11828002 .
- Тамай Р., Сакута Т., Мацусита К., Тории М., Такеучи О, Акира С. и др. (Март 2002 г.). «Фибробласты десны человека CD14 (+), примированные гамма-интерфероном, увеличивают продукцию интерлейкина-8 в ответ на липополисахарид посредством усиления экспрессии мембранных CD14 и мРНК MyD88» . Инфекция и иммунитет . 70 (3): 1272–8. DOI : 10.1128 / IAI.70.3.1272-1278.2002 . PMC 127773 . PMID 11854210 .
- Radons J, Gabler S, Wesche H, Korherr C, Hofmeister R, Falk W. (май 2002 г.). «Идентификация основных областей в цитоплазматическом хвосте вспомогательного белка рецептора интерлейкина-1, важного для передачи сигналов интерлейкина-1» . Журнал биологической химии . 277 (19): 16456–63. DOI : 10.1074 / jbc.M201000200 . PMID 11880380 .
- Janssens S, Burns K, Tschopp J, Beyaert R (март 2002 г.). «Регулирование индуцированной интерлейкином-1 и липополисахаридом активации NF-kappaB путем альтернативного сплайсинга MyD88» . Текущая биология . 12 (6): 467–71. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (02) 00712-1 . PMID 11909531 .
- Ли С., Стрелов А., Фонтана Э. Дж., Веше Х (апрель 2002 г.). «IRAK-4: новый член семейства IRAK со свойствами IRAK-киназы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (8): 5567–72. Bibcode : 2002PNAS ... 99.5567L . DOI : 10.1073 / pnas.082100399 . PMC 122810 . PMID 11960013 .
- Медведев А.Е., Ленцчат А., Валь Л.М., Голенбок Д.Т., Фогель С.Н. (ноябрь 2002 г.). «Нарушение регуляции LPS-индуцированного образования комплекса Toll-подобного рецептора 4-MyD88 и активации киназы 1, связанной с рецептором IL-1, в толерантных к эндотоксину клетках» . Журнал иммунологии . 169 (9): 5209–16. DOI : 10.4049 / jimmunol.169.9.5209 . PMID 12391239 .
- Raschi E, Testoni C, Bosisio D, Borghi MO, Koike T., Mantovani A, Meroni PL (май 2003 г.). «Роль сигнального пути трансдукции MyD88 в активации эндотелия антифосфолипидными антителами» . Кровь . 101 (9): 3495–500. DOI : 10,1182 / кровь 2002-08-2349 . PMID 12531807 .
- Дойл С.Е., О'Коннелл Р., Вайдья С.А., Чоу Е.К., Йи К., Ченг Дж. (Апрель 2003 г.). «Toll-подобный рецептор 3 опосредует более мощный противовирусный ответ, чем Toll-подобный рецептор 4» . Журнал иммунологии . 170 (7): 3565–71. DOI : 10.4049 / jimmunol.170.7.3565 . PMID 12646618 .
внешние ссылки
- MyD88 + Protein в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)