Мазиндол - Mazindol
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Mazanor, Sanorex |
| AHFS / Drugs.com | Подробная информация для потребителей Micromedex |
| Пути администрирования |
Устный |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 93% |
| Метаболизм | Печеночный |
| Ликвидация Период полураспада | 10–13 часов |
| Экскреция | Почечный |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.040.764 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 16 H 13 Cl N 2 O |
| Молярная масса | 284,74 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| Хиральность | Рацемическая смесь |
| |
| |
| (проверять) | |
Мазиндол (торговые марки Mazanor , Sanorex ) - это стимулирующий препарат, который используется в качестве средства для подавления аппетита . Он был разработан Sandoz-Wander в 1960-х годах.
Медицинское использование
Мазиндол используется для краткосрочного (например, несколько недель) лечения ожирения в сочетании с режимом снижения веса, основанным на ограничении калорийности , физических упражнениях и изменении поведения у людей с индексом массы тела более 30 или у тех, кто с индексом массы тела более 27 при наличии таких факторов риска, как гипертония , диабет или гиперлипидемия . Мазиндол в настоящее время не доступен в качестве продаваемого на рынке и регулируемого FDA рецептурного агента для лечения ожирения.
Есть швейцарское исследование, изучающее его эффективность при лечении СДВГ .
Фармакология
Мазиндол - симпатомиметический амин , похожий на амфетамин . Он стимулирует центральную нервную систему , что увеличивает частоту сердечных сокращений и артериальное давление , а также снижает аппетит . Симпатомиметические аноретики (средства, подавляющие аппетит) используются для краткосрочного лечения ожирения. Их эффект снижения аппетита имеет тенденцию уменьшаться после нескольких недель лечения. Из-за этого эти лекарства полезны только в течение первых нескольких недель программы похудания.
Хотя механизм действия симпатомиметиков при лечении ожирения полностью не известен, эти лекарства обладают фармакологическими эффектами, аналогичными эффектам амфетаминов. Как и другие симпатомиметические подавления аппетита, мазиндол полагают, действует как ингибитор обратного захвата серотонина в норадреналин . Кроме того, он подавляет обратный захват дофамина и серотонина . Рекомендуемая доза составляет 2 мг в день в течение 90 дней для пациентов с избыточной массой тела 40 кг и ниже; 4 мг в день пациентам с избыточной массой тела более 50 кг; разделены на две дозы, разделенные 12-часовым окном между каждой дозой.
Передозировка
Симптомы передозировки мазиндола включают: беспокойство , тремор , учащенное дыхание , спутанность сознания , галлюцинации , панику , агрессивность , тошноту , рвоту , диарею , нерегулярное сердцебиение и судороги .
Аналоги
Из имеющихся данных QSAR очевидны следующие тенденции:
- Дезоксилирование третичного спирта в мазиндоле улучшает связывание DAT и SERT без существенного снижения сродства NET .
- Удаление п- атома хлора из фенильного кольца мазиндола увеличивает сродство NET и существенно снижает сродство DAT и SERT.
- Расширение имидазолиновой кольцевой системы мазиндола до соответствующего шестичленного гомолога увеличивает сродство DAT примерно в 10 раз.
- Замена фенильного фрагмента на нафтильную кольцевую систему приводит к ~ 50-кратному увеличению сродства SERT без значительного снижения сродства NET или DAT.
- Галогенирование в положении 3 'и / или 4' фенильного кольца мазиндола приводит к увеличению активности NET, DAT и SERT.
- Фторирование 7'-положения трициклического фенильного кольца приводит к ~ 2-кратному увеличению сродства связывания с DAT.
| Сложный | Буквенно-цифровое присвоение С. Сингха (имя) |
р | Р' | Р'' | IC 50 (нМ) (ингибирование связывания [ 3 H] WIN 35428) |
IC 50 (нМ) (ингибирование поглощения [ 3 H] DA) |
Селективность захвата / связывания |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ( кокаин ) | 89,1 ± 8 | 208 ± 12 | 2.3 | ||||
|
|||||||
| (мазиндол) | ЧАС | ЧАС | 4′-Cl | 8,1 ± 1,2 | 8,4 ± 1,3 | 1.0 | |
| 384a | ЧАС | ЧАС | ЧАС | 66,0 ± 8,9 | 124 ± 37 | 1.9 | |
| 384b | ЧАС | ЧАС | 4'-F | 13,3 ± 1,8 | 25,4 ± 2,7 | 1.9 | |
| 384c | ЧАС | 7-F | ЧАС | 29,7 ± 7,0 | 78 ± 46 | 2,6 | |
| 384d | ЧАС | ЧАС | 2′-Cl | 294 ± 6 | 770 ± 159 | 2,6 | |
| 384e | ЧАС | ЧАС | 3′-Cl | 4,3 ± 0,4 | 9,2 ± 5,3 | 2.1 | |
| 384f | CH 3 | ЧАС | 4′-Cl | 50,4 ± 5,5 | 106 ± 5,6 | 2.1 | |
| 384 г | ЧАС | 6-Cl | ЧАС | 57,2 ± 8,3 | 58 ± 6,4 | 1.0 | |
| 384ч | ЧАС | 7-Cl | ЧАС | 85,4 ± 14 | 55,17 | 0,6 | |
| 384i | ЧАС | 7-F | 4′-Cl | 6,5 ± 1,2 | 15 ± 9 | 2.3 | |
| 384j | ЧАС | 7-Cl | 4'-F | 52,8 ± 8,7 | 53 ± 18 | 1.0 | |
| 384 тыс. | ЧАС | ЧАС | 2 ', 4'-Cl 2 | 76,5 ± 1,11 | 92 ± 19 | 1.2 | |
| 384л | ЧАС | ЧАС | 3 ', 4'-Cl 2 | 2,5 ± 0,5 | 1,4 ± 1,6 | 0,6 | |
| 384 кв.м. | ЧАС | 7,8-Cl 2 | 4′-Cl | 13,6 ± 1,5 | |||
| 384н | ЧАС | ЧАС | 2′-Br | 1340 ± 179 | |||
| 384o | ЧАС | ЧАС | 4′-Br | 2,6 ± 1,5 | 8,6 ± 3,5 | 3.3 | |
| 384p | ЧАС | ЧАС | 4′-я | 17,2 ± 0,9 | 14 ± 6,4 | 0,8 |
| Сложный | Буквенно-цифровое присвоение С. Сингха (имя) |
р | Р' | IC 50 (нМ) (ингибирование связывания [ 3 H] WIN 35428) |
IC 50 (нМ) (ингибирование поглощения [ 3 H] DA) |
Селективность захвата / связывания |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
||||||
| 388a | ЧАС | ЧАС | 5,8 ± 1,6 | 18 ± 11 | 3.1 | |
| 388b | ЧАС | 2′-F | 23,2 ± 1,7 | 89 ± 2,8 | 3.8 | |
| 388c | ЧАС | 3′-F | 2,0 ± 0,02 | 3,1 ± 1,8 | 1.6 | |
| 388d | ЧАС | 4'-F | 3,2 ± 1,7 | 8,5 ± 4,9 | 0,4 | |
| 388e | ЧАС | 3′-Cl | 1,0 ± 0,2 | 1,3 ± 0,14 | 1.3 | |
| 388f | ЧАС | 4′-Cl | 1,7 ± 0,2 | 1,4 ± 0,35 | 0,8 | |
| 388 г | CH 3 | 4′-Cl | 6,3 ± 4,5 | 1,7 ± 1,6 | 0,3 | |
|
||||||
| 389a | ЧАС | 5,9 ± 0,1 | 11 ± 3,2 | 2.0 | ||
| 389b | 4′-Cl | 1,5 ± 0,1 | 3,4 ± 2,3 | 2.3 | ||
| 389c | 3 ', 4'-Cl 2 | 1,7 ± 0,1 | 0,26 ± 0,16 | 0,2 |
| Состав | п | р | Р' | Р" | hSERT | hNET | hDAT | Селективность SERT / DAT |
Селективность NET / DAT |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
|||||||||
| 1 | Cl | ЧАС | ОЙ | 94 ± 32 | 4,9 ± 0,5 | 43 ± 20 | 2.2 | 0,1 | |
| 1 | Cl | ЧАС | ЧАС | 15 ± 5 | 6,9 ± 1,5 | 6,0 ± 0,7 | 2,5 | 1.2 | |
| 1 | ЧАС | ЧАС | ОЙ | 2140 ± 450 | 2,8 ± 0,92 | 730 ± 180 | 2,9 | 0,004 | |
| 1 | Нафтил | ОЙ | 1,8 ± 1,3 | 4,5 ± 1,5 | 66 ± 10 | 0,03 | 0,07 | ||
| 2 | Cl | ЧАС | ОЙ | 53 ± 7 | 4,9 ± 0,5 | 3,7 ± 0,4 | 14,3 | 1.3 | |
| 2 | ОЙ | ЧАС | ОЙ | 60 ± 19 | 1,9 ± 0,15 | 59,0 ± 3,6 | 1 | 0,03 | |
| 2 | OMe | ЧАС | ОЙ | 94 ± 34 | 4,1 ± 1,4 | 30,4 ± 2,4 | 3.1 | 0,1 | |
| 2 | -OCH2O- | ОЙ | 83 ± 29 | 0,62 ± 0,25 | 2,21 ± 0,3 | 37,7 | 0,3 | ||
Химия
Таутомеры
Мазиндол проявляет рН-зависимую таутомеризацию кето-енолов . Мазиндол существует в трициклической (-ол) форме в нейтральной среде и подвергается протонированию до бензофенонового таутомера в кислой среде. Исследования QSAR показали, что способность мазиндола ингибировать обратный захват NE и DA может быть опосредована протонированным (бензофеноновым) таутомером.
Синтез
Синтез мазиндола начинается с реакции замещенной бензоилбензойной кислоты ( 1 ) с этилендиамином . Продукт 3 можно представить как аминал первоначально образовавшегося моноамида 2 . Затем его подвергают восстановлению с помощью LiAlH4 и, без выделения, окислению воздухом. Восстановление, вероятно, происходит до смеси аминал / карбиноламин 4 ; ожидается, что такой продукт будет находиться в равновесии с альтернативным аминалом 5 . Предполагается, что последние будут преобладать из-за большей стабильности альдегидных аминалей по сравнению с соответствующими производными кетона. Окисление на воздухе тетрагидроимидазола до имидазолина затем выведет 5 из равновесия. Таким образом получают аноректическое средство мазиндол ( 6 ). Синтез гомомазиндола (гомолог шестичленного кольца A) осуществляется замещением 1,2-диаминоэтана 1,3-диаминопропаном.
Исследовать
По состоянию на 2016 год мазиндол изучается в клинических испытаниях на синдром дефицита внимания с гиперактивностью .