Мельдоний - Meldonium
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Милдронат, Милдронат |
| Другие имена | THP, MET-8 Mildronāts или Quaterine |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.110.108 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 6 H 14 N 2 O 2 |
| Молярная масса | 146,190 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| Растворимость в воде | > 40 мг / мл мг / мл (20 ° C) |
| |
| |
Мельдоний ( ИНН ; торговое название Милдронат , среди прочих) является ограниченным рынком фармацевтической, разработанный в 1970 году Ивар Калвиньш в СССР Латвии Институт органического синтеза, и теперь изготовлены латвийскими фармацевтической компании Grindeks и несколько производителей непатентованных. В основном он распространяется в странах Восточной Европы как противоишемический препарат.
С 1 января 2016 года он включен в список веществ, запрещенных к употреблению спортсменами Всемирного антидопингового агентства (ВАДА) . Однако ведутся споры по поводу его использования в качестве усилителя спортивных результатов. Известно, что некоторые спортсмены использовали его до того, как он был запрещен.
Медицинское использование
Мельдоний можно использовать для лечения ишемической болезни сердца . Эти проблемы с сердцем могут иногда приводить к ишемии - состоянию, при котором слишком мало крови поступает к органам тела, особенно к сердцу. Поскольку считается, что этот препарат расширяет артерии, он помогает увеличить кровоток, а также увеличить поток кислорода по всему телу. Также было обнаружено, что мельдоний вызывает противосудорожные и антигипнотические эффекты с участием альфа-2-адренорецепторов , а также механизмы, зависимые от оксида азота. Таким образом, это показывает, что мельдоний, назначаемый в острых дозах, может быть полезным для лечения судорог и алкогольной интоксикации . Он также используется в случаях церебральной ишемии , глазного ишемического синдрома и других глазных заболеваний, вызванных нарушением артериального кровообращения, а также может иметь некоторое влияние на уменьшение тяжести абстинентного синдрома, вызванного прекращением хронического употребления алкоголя.
Физио-фармакология
Чтобы гарантировать непрерывную подачу энергии, организм вместе с глюкозой окисляет значительное количество жира. Транспорт карнитина активирует длинноцепочечные жирные кислоты (ЖК) из цитозоля клетки в митохондрии и, следовательно, необходим для окисления жирных кислот (известного как бета-окисление ). Карнитин в основном всасывается с пищей, но может образовываться путем биосинтеза. Для получения карнитина остатки лизина метилируют до триметиллизина . Четыре фермента участвуют в превращении триметиллизина и его промежуточных форм в конечный продукт карнитин. Последним из этих 4 ферментов является гамма-бутиробетаиндиоксигеназа (GBB), которая гидроксилирует бутиробетаин в карнитин.
Основные кардиозащитные эффекты опосредованы ингибированием фермента GBB. Посредством последующего ингибирования биосинтеза карнитина снижается транспорт жирных кислот и предотвращается накопление цитотоксических промежуточных продуктов бета-окисления жирных кислот в ишемизированных тканях для выработки энергии, тем самым блокируя этот процесс с высоким потреблением кислорода. Таким образом, лечение мельдонием сдвигает энергетический метаболизм миокарда с окисления жирных кислот на более благоприятное окисление глюкозы или гликолиз в ишемических условиях. Он также снижает образование N- оксида триметиламина (ТМАО), продукта распада карнитина, участвующего в патогенезе атеросклероза и застойной сердечной недостаточности .
При метаболизме жирных кислот (ЖК) длинноцепочечные жирные кислоты в цитозоле не могут пересекать митохондриальную мембрану, потому что они заряжены отрицательно. Процесс, в котором они перемещаются в митохондрии, называется шаттлом карнитина. Длинная цепь FA сначала активируется посредством этерификации с коэнзима А для получения жирной кислоты-CoA комплекс , который затем может пересечь границу внешней митохондриальной. Затем co-A обменивается на карнитин (через фермент карнитин пальмитоилтрансферазу I ) с образованием комплекса жирная кислота-карнитин. Затем этот комплекс транспортируется через внутреннюю митохондриальную мембрану через белок-переносчик, называемый карнитин-ацилкарнитинтранслоказой . Попав внутрь, карнитин высвобождается (катализируется ферментом карнитин пальмитоилтрансферазой II ) и транспортируется обратно наружу, так что процесс может повториться. Ацилкарнитины, такие как пальмитоилкарнитин , образуются как промежуточные продукты карнитинового шаттла.
В митохондриях действие карнитинового шаттла ослабляется мельдонием, который конкурентно ингибирует транспортер SLC22A5 . Это приводит к снижению транспорта и метаболизма длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях (это бремя больше перекладывается на пероксисомы ). Конечным эффектом является снижение риска повреждения митохондрий в результате окисления жирных кислот и снижение выработки ацилкарнитинов, что приводит к развитию инсулинорезистентности . Из-за его ингибирующего действия на биосинтез L-карнитина и его последующих гликолитических эффектов, а также снижения выработки ацилкарнитина, мельдоний показан для использования у пациентов с диабетом. В моделях на животных и в очень небольшом клиническом исследовании было показано, что мельдоний снижает концентрацию глюкозы в крови, проявляет кардиозащитные эффекты и предотвращает или снижает тяжесть диабетических осложнений. Также было показано, что длительное лечение замедляет развитие атеросклероза сердца.
Предполагается, что его сосудорасширяющее действие связано со стимуляцией выработки оксида азота в эндотелии сосудов . Предполагается, что мельдоний может увеличивать образование сложных эфиров гамма-бутиробетаина, сильнодействующих парасимпатомиметиков и может активировать фермент eNOS, который вызывает выработку оксида азота, посредством стимуляции мускаринового ацетилхолинового рецептора M3 или специфических рецепторов гамма-бутиробетаинового эфира.
Считается, что мельдоний постоянно тренирует сердце фармакологически, даже без физической активности, стимулируя подготовку клеточного метаболизма и мембранных структур (особенно в митохондриях миокарда ) к выживанию в условиях ишемического стресса. Это достигается путем адаптации клеток миокарда к снижению притока жирных кислот и активации гликолиза; сердце в конечном итоге начинает использовать гликолиз вместо бета-окисления в реальных условиях ишемии. Это снижает окислительный стресс на клетки, образование цитотоксических продуктов окисления жирных кислот и последующее повреждение клеток. Это сделало мельдоний возможным фармакологическим средством для прекондиционирования ишемии .
Механизмы, лежащие в основе воздействия мельдония на центральную нервную систему, неясны. В исследовании, проведенном на трансгенных мышах с моделью болезни Альцгеймера , мельдоний повысил когнитивные способности и умственную работоспособность за счет уменьшения отложения бета-амилоида в гиппокампе .
Фармакология
Механизм действия мельдоний, чтобы действовать в качестве ингибитора окисления жирных кислот , предположительно ингибирования ферментов в карнитин биосинтез пути , такие как γ-бутиробетаине гидроксилаза . Хотя в первоначальных сообщениях предполагалось, что мельдоний является неконкурентоспособным и негидроксилируемым аналогом гамма-бутиробетаина; дальнейшие исследования показали, что мельдоний является субстратом для гамма-бутиробетаиндиоксигеназы . Рентгеноструктурные и биохимические исследования in vitro показывают, что мельдоний связывается с субстратным карманом γ-бутиробетаингидроксилазы и действует как альтернативный субстрат и, следовательно, конкурентный ингибитор . Обычно действие этого фермента на его субстраты γ-бутиробетаин и 2-оксоглутарат дает в присутствии дополнительного кислорода субстрата продукты L-карнитин, сукцинат и диоксид углерода; в присутствии этого альтернативного субстрата реакция дает полуальдегид малоновой кислоты, формальдегид (сродни действию гистоновых деметилаз ), диметиламин и (1-метилимидазолидин-4-ил) уксусную кислоту, «неожиданный продукт с дополнительным углеродом. углеродная связь, возникающая в результате N-деметилирования, связанного с окислительной перегруппировкой, вероятно, через необычный радикальный механизм ». Считается, что необычный механизм, вероятно, связан с перегруппировкой типов Стивена .
Ингибирование мельдонием γ-бутиробетаингидроксилазы дает значение половины максимальной ингибирующей концентрации (IC 50 ), равное 62 микромолям, что другие авторы исследования назвали «сильнодействующим». Мельдоний является примером ингибитора, который действует как непептидильный имитатор субстрата.
ЯМР также показал, что мельдоний связывается с карнитинацетилтрансферазой . Карнитинацетилтрансфераза принадлежит к семейству широко распространенных ферментов, которые играют ключевую роль в энергетическом метаболизме клеток. Мельдоний является относительно слабым ингибитором карнитинацетилтрансферазы (по сравнению с γ-бутиробетаингидроксилазой ) с константой ингибирования ( K I ) 1,6 мМ.
Химия
Химическое название мельдония - 3- (2,2,2-триметилгидразиниумил) пропионат. Это структурный аналог γ-бутиробетаина с аминогруппой, заменяющей метилен C-4 γ-бутиробетаина. γ-Бутиробетаин является предшественником биосинтеза карнитина .
Мельдоний представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 87 ° C (189 ° F).
Общество и культура
Допинг
Мельдоний был добавлен в список запрещенных веществ Всемирного антидопингового агентства (ВАДА) с 1 января 2016 года из-за доказательств его использования спортсменами с целью повышения производительности. Он был включен в список лекарств, подлежащих мониторингу ВАДА 2015 года. Высокая распространенность употребления мельдония спортсменами в спорте была продемонстрирована лабораторными исследованиями на Европейских играх 2015 года в Баку . 13 медалистов или победителей соревнований принимали мельдоний во время Бакинских Игр. Использование мельдония было обнаружено у спортсменов, выступавших в 15 из 21 вида спорта во время Игр. Большинство спортсменов, принимавших мельдоний, скрывали информацию об их применении от антидопинговых органов, не заявляя об этом в своих формах допинг-контроля, как они должны были. Только 23 из 662 (3,5%) атлетов заявили о личном употреблении мельдония. Тем не менее, 66 из 762 (8,7%) образцов мочи спортсменов, проанализированных во время Игр и перед соревнованиями, дали положительный результат на мельдоний.
ВАДА классифицирует препарат как метаболический модулятор, как и инсулин . Модуляторы метаболизма классифицируются как вещества S4 в соответствии со списком запрещенных веществ ВАДА. Эти вещества обладают способностью изменять то, как некоторые гормоны ускоряют или замедляют различные ферментативные реакции в организме. Таким образом, эти модуляторы могут блокировать превращение тестостерона в эстроген в организме, что необходимо женщинам. Судя по общему действию этих препаратов, они были запрещены с 2001 года для участия в мужских соревнованиях и с 2005 года для женщин. 13 апреля 2016 года сообщалось, что ВАДА выпустило обновленные инструкции, разрешающие менее 1 микрограмма на миллилитр мельдония для тестов, проведенных до 1 марта 2016 года. Агентство сообщило, что «предварительные тесты показали, что для удаления препарата могут потребоваться недели или месяцы. тело".
Пострадавшие спортсмены
7 марта 2016 года бывшая теннисистка мира Мария Шарапова объявила, что не прошла тест на наркотики в Австралии из-за обнаружения мельдония. Она рассказала, что принимала препарат десять лет по разным причинам со здоровьем и не заметила, что он запрещен. 8 июня 2016 года Международная федерация тенниса (ITF) отстранила ее от занятий теннисом на два года . Ранее в том же году (7 марта) российская танцовщица Екатерина Боброва объявила, что на чемпионате Европы по фигурному катанию 2016 года у нее также был положительный результат на мельдоний . Боброва сказала, что была шокирована результатом теста, потому что ей сообщили о добавлении мельдония в запрещенный список, и она старалась избегать продуктов, содержащих запрещенные вещества. В мае 2016 года у российского профессионального боксера Александра Поветкина - бывшего двукратного чемпиона Всемирной боксерской ассоциации (WBA) в супертяжелом весе - тест на мельдоний оказался положительным. Это было обнаружено всего за неделю до его обязательного титульного матча с чемпионом Всемирного боксерского совета (WBC) в супертяжелом весе Деонтэем Уайлдером . В результате матч, который должен был состояться в России, был отложен WBC на неопределенный срок.
Среди других спортсменов, которым временно запрещен прием мельдония, являются наилегчайший вес UFC Лилия Шакирова, эфиопско-шведская бегунья на средние дистанции Абеба Арегави , эфиопский бегун на длинные дистанции Endeshaw Negesse , российский велосипедист Эдуард Ворганов и украинские биатлонисты Ольга Абрамова и Артем Тищенко .
Федерация хоккея России заменила Россию мужскую национальную под 18 хоккейную команду с командой под-17 для IIHF Чемпионата мира U18 2016 года после того, как игроки на первоначальном списке положительного результата на мельдония.
За относительно короткий период после введения запрета на мельдоний 1 января 2016 года было выявлено более 170 неудачных тестов спортсменов, почти все из которых были из стран Восточной Европы. Многие ранние случаи были прекращены, когда спортсмены заявили, что они прекратили употребление в 2015 году. Известные спортсмены с положительными пробами включают:
| Имя | Страна | Спорт | Где | Последствия | Ref. |
|---|---|---|---|---|---|
| Мария Шарапова |
 Россия
|
Теннис | Открытый чемпионат Австралии по теннису 2016 | Забанен на 2 года, до 26 января 2016 года. Сокращен до 15 месяцев. | |
| Семен Елистратов |
Россия
|
Шорт-трек Конькобежный спорт | Нет вины | ||
| Павел Кулижников |
Россия
|
Конькобежный спорт | Чемпионат мира по конькобежному спорту в спринте, 2016 г. | Нет вины | |
| Екатерина Боброва |
Россия
|
Фигурное катание | Чемпионат Европы по фигурному катанию 2016 | Нет вины | |
| Ольга Абрамова |
 Украина
|
Биатлон | Нет вины - но ее результаты с 10 января по 3 февраля 2016 года были аннулированы. | ||
| Артем Тищенко |
Украина
|
Биатлон | |||
| Абеба Арегави |
 Швеция
|
легкая атлетика | |||
| Endeshaw Negesse |
 Эфиопия
|
легкая атлетика | |||
| Юлия Ефимова |
Россия
|
Плавание | Два внесоревновательных теста - 15 и 24 февраля | Неизвестный | |
| Надежда Котлярова |
Россия
|
легкая атлетика | Размещено РУСАДА | ||
| Сергей Семенов |
Россия
|
Борьба | Размещено РУСАДА | ||
| Евгений Салеев |
Россия
|
Борьба | |||
| Анастасия Чулкова |
Россия
|
Кататься на велосипеде | Размещено РУСАДА | ||
| Габриэла Петрова |
 Болгария
|
легкая атлетика | 6 февраля 2016 г. | Подвеска временно снята | |
| Павел Куликов |
Россия
|
Скелет | Подвеска временно снята | ||
| Андрей Рыбаков |
 Беларусь
|
Гиревой спорт | |||
| Николай Куксенков |
Россия
|
Художественная гимнастика | |||
| Елена Мирела Лаврик |
 Румыния
|
легкая атлетика | Чемпионат мира ИААФ в помещении 2016 | ||
| Денис Ярцев |
Россия
|
Дзюдо | |||
| Михаил Пуляев |
Россия
|
Дзюдо | |||
| Наталья Кондратьева |
Россия
|
Дзюдо | |||
| Игорь Михалкин |
Россия
|
Бокс (профессиональный) | 12 марта 2016 г. | 2-летний запрет | |
| Рут Касирье |
 Норвегия
|
Гиревой спорт | Внеконкурсное плановое тестирование - 25 января 2016 г. | Приостановлено до 21 июля 2018 г. | |
| Эва Тофалви |
Румыния
|
Биатлон | |||
| Анастасия Мохнюк |
Украина
|
легкая атлетика | |||
| Ислам Махачев |
Россия
|
Смешанные боевые искусства | Внеконкурсное рутинное тестирование | Временное отстранение отменено через 75 дней | |
| Давид Чакветадзе |
Россия
|
Борьба | Размещено РУСАДА | ||
| Армантас Виткаускас |
 Литва
|
Футбол | |||
| Мартинас Дапкус |
Литва
|
Футбол | |||
| Андрей Квятковский |
Украина
|
Борьба | Временно приостановлено | ||
| Ален Засьева |
Украина
|
Борьба | Временно приостановлено | ||
| Оксана Герхель |
Украина
|
Борьба | Временно приостановлено | ||
| Варвара Лепченко |  Соединенные Штаты |
Теннис | Нет вины | ||
| Антонина Скоробогатченко |
Россия
|
Гандбол | |||
| Мария Дудина |
Россия
|
Гандбол | |||
| Максвелл Холт |
Соединенные Штаты
|
Волейбол | |||
| Тамерлан Тагзиев |
 Канада
|
Борьба | 4-летний бан | ||
| Даниэль Омеланчук |
 Польша
|
ММА | Нет вины | ||
| Александр Крушельницкий |
Россия
|
Вьющийся | Зимние Олимпийские игры 2018 | 4-летний бан; Смешанный разряд - лишена бронзовой медали | |
| Рэй Уокер |
 Ирландия
|
Гэльский футбол | 4-летний бан | ||
| Александр Сенкевич |
Украина
|
Каноэ-спринт | Чемпионат мира по гребле на байдарках и каноэ 2019 | 4-летний бан |
Кроме того, сообщалось, что у пяти грузинских борцов и одного немецкого борца были обнаружены положительные результаты на препарат, хотя дальнейшие имена не разглашаются. 25 марта 2016 года Международная федерация самбо подтвердила, что четыре борца под их руководством (двое из России и двое из других стран) зарегистрировали положительные тесты на препарат.
Дебаты
В исследовании, опубликованном в декабре 2015 года в журнале « Тестирование и анализ наркотиков», утверждалось, что мельдоний «демонстрирует повышение выносливости спортсменов, улучшение реабилитации после упражнений, защиту от стресса и усиление активации функций центральной нервной системы (ЦНС)». Однако само исследование не представляет никаких доказательств этого утверждения и вместо этого фокусируется на описании двух подходов для надежной идентификации мельдония.
Производитель, Grindeks , заявил в своем заявлении, что не считает, что использование мельдония должно быть запрещено спортсменам. В нем говорится, что препарат работает в основном за счет уменьшения повреждения клеток, которое может быть вызвано некоторыми побочными продуктами карнитина. В заявлении говорится, что мельдоний «используется для предотвращения гибели ишемических клеток, а не для повышения производительности нормальных клеток». «Мельдоний не может улучшить спортивные результаты, но он может остановить повреждение тканей в случае ишемии », то есть недостаточного притока крови к определенной области тела.
Препарат был изобретен в середине 1970-х годов в Институте органического синтеза в SSR Латвийской академии наук по Иварс Калвиньш . Калвиньш раскритиковал запрет, заявив, что ВАДА не представило научных доказательств того, что препарат может быть использован в качестве допинга. По его словам, мельдоний никоим образом не улучшает спортивные результаты и скорее использовался спортсменами для предотвращения повреждения сердца и мышц, вызванного нехваткой кислорода во время упражнений высокой интенсивности. Он утверждал, что запрет спортсменам заботиться о своем здоровье является нарушением их прав человека и что решение направлено на отстранение спортсменов из Восточной Европы от соревнований, а его препарат - с фармацевтического рынка. Лиене Козловска, бывший руководитель антидопингового отдела Латвийского центра спортивной медицины, отвергла утверждения о том, что запрет является нарушением прав спортсменов, заявив, что мельдоний опасен в высоких дозах и должен использоваться только под наблюдением врача. лечить настоящие условия здоровья. Она также предположила, что российские спортсмены, возможно, не получили адекватных предупреждений о запрете препарата из-за приостановки работы Российского антидопингового агентства в конце 2015 года.
Forbes сообщил, что профессор анестезиологии Майкл Джойнер из клиники Майо в Рочестере, штат Миннесота , который изучает, как люди реагируют на физический и умственный стресс во время физических упражнений и других видов деятельности, сказал им, что «отсутствуют доказательства для многих соединений, которые, как считается, улучшают спортивные результаты. в использовании есть своего рода элемент городской легенды, и мало кто знает, что он настолько эффективен. Я был бы шокирован, если бы этот материал [мельдоний] имел эффект больше, чем кофеин или креатин (природное вещество, которое, если принять его в качестве добавка, как считается, увеличивает мышечную массу) ". Форд Вокс, врач из США, специализирующийся на реабилитационной медицине, и журналист сообщил, что «его использование в качестве спортивного усилителя не имеет большого научного обоснования».
Дон Кэтлин , давний антидопинговый эксперт и научный руководитель Группы по контролю запрещенных веществ (BSCG), сказал: «На самом деле нет никаких доказательств того, что мельдоний дает какое-либо повышение эффективности - нулевой процент».
Статус одобрения
Мельдоний, который не одобрен FDA в США , зарегистрирован и прописан в Латвии , России , Украине , Грузии , Казахстане , Азербайджане , Беларуси , Узбекистане , Молдове , Литве , Албании и Кыргызстане .
Экономика
Мельдоний производится латвийской фармацевтической компанией Grindeks с офисами в тринадцати странах Восточной Европы для лечения сердечных заболеваний. Компания считает его одним из своих основных продуктов. В 2013 году объем продаж компании составил 65 миллионов евро.