ННК - NNK
|
|
| Имена | |
|---|---|
|
Предпочтительное название IUPAC
Метил [4-оксо-4- (пиридин-3-ил) бутил] амид азота |
|
| Другие названия
N- нитрозонорникотин кетон; 4- (Метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон
|
|
| Идентификаторы | |
|
3D модель ( JSmol )
|
|
| 3548355 | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard |
100.164.147 
|
| КЕГГ | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
| Номер ООН | 2811 |
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Характеристики | |
| C 10 H 13 N 3 O 2 | |
| Молярная масса | 207,233 г · моль -1 |
| Опасности | |
| Пиктограммы GHS |
  
|
| Сигнальное слово GHS | Опасность |
| H301 , H302 , H317 , H351 | |
| Р201 , Р202 , Р261 , Р264 , Р270 , P272 , P280 , P281 , P301 + 310 , P301 + 312 , P302 + 352 , P308 + 313 , P321 , P330 , P333 + 313 , P363 , P405 , P501 | |
|
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). |
|
 проверить ( что есть ?)
  |
|
| Ссылки на инфобоксы | |
Нитрозаминкетон ( NNK ), полученный из никотина, является одним из ключевых нитрозаминов табака, полученных из никотина. Он играет важную роль в канцерогенезе . Превращение никотина в NNK влечет за собой раскрытие пирролидинового кольца.
Синтез и возникновение
ННК можно получить стандартными методами органического синтеза .
Табак
NNK содержится в сушеном табаке и образуется при его сжигании (пиролизе). Количество NNK, доставленное в сигаретный дым, колебалось от 30 до 280 нг / сигарету в одном исследовании и от 12 до 110 нг / сигарету в другом.
Вяленый на солнце табак (он же «Восточный») содержит очень мало NNK и других TSNA из-за низкого содержания нитратов в почве, отсутствия нитратных удобрений и выдержки на солнце. Табак дымовой сушки (также известный как табак «Вирджиния»), особенно при использовании открытого пламени, содержит большую часть NNK в американских смешанных табаках, хотя «смесь Вирджинии» Мальборо имеет самые низкие уровни NNK на никотин из многих протестированных, за исключением Естественный американский дух.
электронные сигареты
Электронные сигареты не превращают никотин в NNK из-за более низких рабочих температур. Количество NNK, доставляемое электронными сигаретами, достигает 2,8 нг на 15 затяжек (примерно 1 сигарета). NNK был обнаружен в 89% корейских жидкостей для электронных сигарет . Диапазон концентраций от 0,22 до 9,84 мкг / л. Для продукта с наибольшим количеством, если 1 мл эквивалентен 20 сигаретам, будет 9,84 / 20 = 0,5 нг NNK на дозу электронной сигареты. Сигареты с 1 граммом табака в среднем около 350 нг.
Биология
Метаболизм
NNK изначально является проканцерогеном, который требует активации для проявления своего действия. Активация NNK осуществляется ферментами мультигенного семейства цитохромных пигментов (CYP). Эти ферменты катализируют реакции гидроксилирования. Помимо семейства CYP, NNK также могут активироваться метаболическими генами, такими как миелопероксидаза (MPO) и эпоксидгидролаза (EPHX1). NNK может активироваться двумя разными путями: окислительным и восстановительным. В окислительном метаболизме NNK подвергается α-гидроксилированию, катализируемому цитохромом P450. Эта реакция может быть осуществлена двумя путями, а именно α-метилгидроксилированием или α-метиленгидроксилированием. Оба пути продуцируют канцерогенную метаболизируемую изоформу NNK, NNAL.
В восстановительном метаболизме NNK подвергается карбонильному восстановлению или N-окислению пиридина, в результате чего образуется NNAL.
NNAL можно детоксифицировать путем глюкуронизации с образованием неканцерогенных соединений, известных как NNAL-Glucs. Глюкуронизация может происходить на кислороде рядом с кольцом (NNAL-O-Gluc) или на азоте внутри кольца (NNAL-N-Gluc). Затем NNAL-глюкозы выводятся почками с мочой.
Сигнальные пути
Как только NNK активируется, NNK инициирует каскад сигнальных путей (например, ERK1 / 2, NFκB, PI3K / Akt, MAPK, FasL, K-ras), что приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации и онкогенезу.
NNK активирует µ en m-кальпаин киназу, которая вызывает метастазы в легкие через путь ERK1 / 2. Этот путь активирует клеточный миелоцитоматоз (c-Myc) и В-клеточный лейкоз / лимфому 2 (Bcl2), в которых два онкопротеина участвуют в клеточной пролиферации, трансформации и апоптозе. Также NNK способствует выживанию клеток посредством фосфорилирования с взаимодействием c-Myc и Bcl2, вызывая клеточную миграцию, инвазию и неконтролируемую пролиферацию.
Путь ERK1 / 2 также фосфорилирует NFκB, вызывая повышенную регуляцию циклина D1, белка-регулятора фазы G1. Когда присутствует NNK, это напрямую связано с выживаемостью клеток, зависящей от NFκB. Дальнейшие исследования необходимы для лучшего понимания клеточных путей NFκB в NNK.
Путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K / Akt) также вносит важный вклад в индуцированные NNK клеточные трансформации и метастазирование. Этот процесс обеспечивает размножение и выживание онкогенных клеток. Пути ERK1 / 2 и Akt показывают последовательные изменения уровней экспрессии белка в результате активации NNK в клетках, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять механизм путей, активируемых NNK.
Патология
Токсичность
NNK известен как мутаген , что означает, что он вызывает полиморфизм в геноме человека. Исследования показали, что NNK индуцируют полиморфизмы генов в клетках, которые участвуют в росте, пролиферации и дифференцировке клеток. Существует несколько зависимых от NNK маршрутов, которые включают пролиферацию клеток. Одним из примеров является клеточный путь, который координирует подавление бета-рецептора ретиноевой кислоты (RAR-β). Исследования показали, что при дозе 100 мг / кг NNK в гене RAR-β образовалось несколько точечных мутаций , вызывающих онкогенез в легких.
Другие гены, на которые влияет NNK, включают сульфотрансферазу 1A1 (SULT1A1), трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) и ангиотензин II (AT2).
NNK играет очень важную роль в подавлении , модификации и функциональном нарушении генов , которые вызывают канцерогенез .
Торможение
Химические соединения, полученные из овощей семейства крестоцветных, и EGCG ингибируют онкогенез легких с помощью NNK в моделях на животных . Имеют ли эти эффекты какое-либо отношение к здоровью человека, неизвестно и является предметом текущих исследований.