PAK1 - PAK1
Серин / треонин-протеинкиназа ПАК 1 представляет собой фермент , который у человека кодируется PAK1 геном .
PAK1 является одним из шести членов семейства PAK серин / треониновых киназ, которые в целом делятся на группу I (PAK1, PAK2 и PAK3) и группу II (PAK4, PAK6 и PAK5 / 7). ПАК эволюционно консервативны. PAK1 локализован в различных субклеточных доменах в цитоплазме и ядре. PAK1 регулирует ремоделирование цитоскелета, фенотипические сигналы и экспрессию генов и влияет на широкий спектр клеточных процессов, таких как направленная подвижность, инвазия, метастазирование, рост, развитие клеточного цикла, ангиогенез. Клеточные функции, зависимые от передачи сигналов PAK1, регулируют как физиологические, так и болезненные процессы, включая рак, поскольку PAK1 широко сверхэкспрессируется и гиперстимулируется при раке человека в целом.
Открытие
PAK1 был впервые обнаружен как эффектор Rho GTPases в мозге крысы Manser и его коллегами в 1994 году. PAK1 человека был идентифицирован как GTP-зависимый взаимодействующий партнер Rac1 или Cdc42 в цитозольной фракции нейтрофилов, и его комплементарная ДНК была клонирована из библиотеки человеческой плаценты Мартином и коллегами в 1995 году.
Функция
Белки PAK являются критическими эффекторами, которые связывают семейство Rho GTPases (Rho GTPases) с реорганизацией цитоскелета и ядерной передачей сигналов. PAK белки, семейства серин / треонин р21 -активированную киназ , включают в себя PAK1, PAK2 , PAK3 и PAK4 . Эти белки служат мишенями для малых GTP-связывающих белков Cdc42 и Rac и участвуют в широком диапазоне биологических активностей. PAK1 регулирует подвижность и морфологию клеток. Были найдены альтернативные транскрипты этого гена, но их полноразмерная природа не определена.
Стимуляция активности PAK1 сопровождается рядом клеточных процессов, которые являются фундаментальными для живых систем. Будучи узловой сигнальной молекулой, PAK1 действует как конвергентная станция большого количества сигналов, запускаемых белками на поверхности клетки, а также вышестоящими активаторами, и транслируется в определенные фенотипы. На биохимическом уровне эти активности регулируются способностью PAK1 фосфорилировать его взаимодействующие с эффектором субстраты, что, в свою очередь, запускает каскад биохимических событий, кумулирующихся в клеточный фенотипический ответ. Кроме того, на действие PAK1 также влияет его скаффолдинговая активность. Примеры клеточных процессов, регулируемых PAK1, включают динамику актина и волокон микротрубочек, критические этапы развития клеточного цикла, подвижность и инвазию, окислительно-восстановительный и энергетический метаболизм, выживаемость клеток, ангиогенез, восстановление ДНК, чувствительность к гормонам и экспрессию генов. Функциональные последствия передачи сигналов PAK1 иллюстрируются его ролью в онкогенезе, вирусном патогенезе, нарушении регуляции сердечно-сосудистой системы и неврологических расстройствах.
Генные и сплайсированные варианты
Ген PAK1 человека имеет длину 153 т.п.н. и состоит из 23 экзонов, шести экзонов для 5'-UTR и 17 экзонов для кодирования белка (ген из обзора). Альтернативный сплайсинг шести экзонов генерирует 20 транскриптов длиной от 308 до 3,7 т.п.н. однако только 12 сплайсированных транскриптов имеют открытые рамки считывания и, как предполагается, кодируют десять белков и два полипептида. Остальные 8 транскриптов предназначены для некодирующих длинных РНК от 308 пар оснований до 863 пар оснований. В отличие от человеческого PAK1, мышиный ген PAK1 генерирует пять транскриптов: три кодирующих белок длиной от 508 пар оснований до 3,0 т.п.н. и два транскрипта длиной около 900 пар оснований для некодирующих РНК.
Белковые домены
Основные домены семейства PAK включают в себя киназный домен в C-концевой области, p21-связывающий домен (PBD) и аутоингибиторный домен (AID) в PAK группы I. PAK группы I существуют в неактивной, закрытой гомодимерной конформации, в которой AID одной молекулы связывается с киназным доменом другой молекулы и активируется как зависимым от GTPase, так и независимым образом.
Активация / запрет
PAK1 содержит аутоингибиторный домен, который подавляет каталитическую активность его киназного домена. Активаторы PAK1 снимают это аутоингибирование и инициируют конформационные перестройки и события аутофосфорилирования, ведущие к активации киназы.
IPA-3 (1,1'-дисульфандилдинафталин-2-ол) представляет собой низкомолекулярный аллостерический ингибитор PAK1. Предварительно активированный PAK1 устойчив к IPA-3. Ингибирование в живых клетках подтверждает критическую роль PAK в активации ERK, стимулированной PDGF . Обратимое ковалентное связывание IPA-3 с регуляторным доменом PAK1 предотвращает стыковку GTPase и последующее переключение в каталитически активное состояние.
Нокдаун PAK1 в клетках рака простаты связан со снижением подвижности, уменьшением секреции MMP9 и повышенной экспрессией TGFβ , которая в этих случаях тормозит рост. Однако фармакокинетические свойства IPA-3, а также нежелательные окислительно-восстановительные эффекты в клетках из-за постоянного восстановления сульфгидрильного фрагмента делают его непригодным для клинических исследований.
Активаторы Upstream
Активность PAK1 стимулируется большим количеством вышестоящих активаторов и сигналов, включая EGF, херегулин-бета 1, VEGF, основной фактор роста фибробластов, фактор роста тромбоцитов, эстроген, лизофосфатидная кислота, фосфоинозитиды, ETK, AKT, JAK2, ERK. , казеинкиназа II, Rac3, хемокин (мотив CXC), лиганд 1, устойчивость к эстрогену рака груди 3, рецептор, связанный с саркомой герпеса Капоши, связанный с белком герпеса G, ARG-связывающий белок 2γ, белок X вируса гепатита B, STE20-связанный адаптерный белок киназы α, RhoI, Klotho, N-ацетилглюкозаминилтрансфераза V, протоонкоген B-Raf, белок 1, взаимодействующий с казеинкиназой 2, и филамин А.
Последующие эффекторные мишени
Функции PAK1 регулируются его способностью фосфорилировать нижестоящие эффекторные субстраты, активностью каркаса, перераспределением в отдельные субклеточные субдомены, стимуляцией или репрессией экспрессии его геномных мишеней прямо или косвенно или с помощью всех этих механизмов. Типичные эффекторные субстраты PAK1 в раковых клетках включают: Stathmin-S16, Merlin-S518, Vimentin-S25-S38-S50-S65-S72, гистон H3-S10, FilaminA-S2152, рецептор эстрогена-альфа-S305, преобразователь сигнала и активатор транскрипция 5a-S779, C-концевой связывающий белок 1-S158, Raf1-S338, Arpc1b-T21, DLC1-S88, фосфоглюкомутаза 1-T466, SMART / HDAC1-ассоциированный репрессорный белок-S3486-T3568, кофактор тубулина B-S65-S128 , Snail-S246 эндотелиальный-кадгерин-S665 сосудов, поли (RC) связывающий белок 1-T60-S246, интегрин-связанная киназа 1-T173-S246, эпителиоспецифический фактор транскрипции Ets 1-S207, ErbB3-связывающий белок 1-T261, фактор взаимодействия с ядерным рецептором 3-S28, SRC3-delta4-T56-S659-676, бета-катенин-S675, BAD-S111, BAD-S112, S136, MEK1-S298, CRKII-S41, семейство MORC Цинковый палец типа CW 2-S739, паксиллин-S258 и паксиллин-S273.
Геномные мишени
PAK1 и / или PAK1-зависимые сигналы модулируют экспрессию его геномных мишеней, включая фактор роста эндотелия сосудов, циклин D1, мышечную изоформу фосфофруктокиназы, ядерный фактор активированных Т-клеток, циклин B1, тканевый фактор и ингибитор пути тканевого фактора, Металлопротеиназа 9 и фибронектин.
Взаимодействия
Было показано, что PAK1 взаимодействует с:
Примечания
использованная литература
внешние ссылки
- Информация PAK1 со ссылками в шлюзе миграции ячеек, заархивированная 11 декабря 2014 г. на Wayback Machine
- Андрей, Михай (23 марта 2016 г.). «Исследователи увеличивают масштаб возможного лечения рака простаты» . ZME Science . Проверено 23 апреля 2016 .