Пируватдегидрогеназа (липоамид) альфа 2 - Pyruvate dehydrogenase (lipoamide) alpha 2
Пируватдегидрогеназные (липоамид) альфа - 2 , также известный как пируват - дегидрогеназы Е1 компонента альфа - субъединицы, семенник-специфической форма, митохондриальный или PDHE1-А второго типа , представляет собой фермент , который у человека кодируется PDHA2 геном .
Состав
Два зрелых белка PDHA объединяются с двумя белками PDHB с образованием гетеротетрамерной субъединицы E1. Кристаллические структуры позволили создать модель, в которой фермент подвергается 2-A челночному движению своих гетеродимеров для осуществления катализа . Белок, кодируемый геном PDHA2 человека, является частью мультиферментного комплекса пируватдегидрогеназы . Весь комплекс человека имеет размер 9,5 МДа и был описан как 60-мерный, что означает, что более 60 компонентов собраны, чтобы образовать весь комплекс. Эти субъединицы консервативны у многих видов, так как функция этого комплекса важна для генерации АТФ для всех эукариот . Каждый компонент отвечает за катализ на одном этапе этого пути; этот комплекс существует с целью передачи промежуточных продуктов каждой реакции следующему ферменту, что значительно увеличивает скорость реакции.
Функция
Пируват - дегидрогеназы комплекса отвечает за окислительное декарбоксилирование из пирувата , с конечным продуктом является ацетил - СоА . Всего комплекс катализирует пять реакций, из которых общая реакция:
Пируват + CoA + NAD + → ацетил-CoA + CO 2
Есть три различных коферментов , необходимых в течение 5 шагов , что этот комплекс осуществляет: тиамин пирофосфат (ТЭС), липоамид и коэнзима А . Этот этап - только один из центральных метаболических путей, осуществляемых эукариотами, при котором глюкоза окисляется с образованием углекислого газа, воды и АТФ . Комплекс E1 специально использует кофактор TPP для расщепления связи Calpha-C (= O) пирувата, а затем переносит ацетильную группу на кофермент TPP, что приводит к промежуточному соединению, гидроксилэтил-Tpp * E1, и производству CO 2 . Тиазолиевое кольцо на TPP идеально подходит для присоединения к карбонильным группам и действует как приемник электронов или группа, которая может вытягивать электроны из реакции и стабилизировать электронодефицитный промежуточный продукт.
Регулирование
Активность комплекса PDH в тканях млекопитающих в значительной степени определяется фосфорилированием определенных субъединиц внутри комплекса. Таким образом, абсолютные количества сайт-специфических киназ и фосфатов, экспрессируемых в митохондриях, напрямую влияют на активность ПДГ.
Поскольку этот ген в основном неактивен, за исключением ткани семенников, действует механизм метилирования, который инактивирует этот ген в соматических клетках . Удаление метильной группы из кодирующей области показало активацию фермента in vitro.
Клиническое значение
Известно, что мутации в гене PDHA2 вызывают одну из форм недостаточности пируватдегидрогеназы . Дефицит пируватдегидрогеназы характеризуется накоплением в организме химического вещества, называемого молочной кислотой, и множеством неврологических проблем. Признаки и симптомы этого состояния обычно сначала появляются вскоре после рождения, и они могут сильно различаться у разных людей. Наиболее частым признаком является потенциально опасное для жизни накопление молочной кислоты ( лактоацидоз ), которое может вызывать тошноту, рвоту, серьезные проблемы с дыханием и аномальное сердцебиение. Люди с дефицитом пируватдегидрогеназы обычно также имеют неврологические проблемы. У большинства задерживается развитие умственных способностей и моторики, таких как сидение и ходьба. Другие неврологические проблемы могут включать умственную отсталость , судороги, слабый мышечный тонус ( гипотония ), плохую координацию и трудности при ходьбе. У некоторых пораженных людей есть аномальные структуры мозга, такие как недоразвитие ткани, соединяющей левую и правую половины мозга (мозолистое тело), атрофия внешней части мозга, известной как кора головного мозга, или участки поврежденной ткани (поражения) на некоторых участках мозга. Из-за серьезных последствий для здоровья многие люди с дефицитом пируватдегидрогеназы не доживают до детства, хотя некоторые могут дожить до подросткового или взрослого возраста. Мутации в первую очередь проявляются в гене PDHA1.
У женщин этот недостаток выявить гораздо сложнее. Это происходит из-за вероятности того, что в фибробластах будет искаженная картина инактивации X-инактивации , а это означает, что измерение активности фермента может быть не совсем точным. Поскольку клинические проявления этого расстройства в значительной степени совпадают с дефицитом окислительного фосфорилирования , рекомендуется выполнить подробный биохимический анализ биопсии мышц у женщин с подозрением на дефицит пируватдегидрогеназы с последующим молекулярно-генетическим анализом гена PDHA1.
Метилирование как форма регуляции перспективно в качестве терапии для людей с дефицитом ПДГ из-за мутаций в других генах, поскольку ген был активирован in vitro посредством деметилирования.
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Якобия С.Дж., Короткина Л.Г., Патель М.С. (2001). «Дифференциальные эффекты двух мутаций аргинина-234 в альфа-субъединице пируватдегидрогеназы человека». Arch. Biochem. Биофиз . 395 (1): 121–8. DOI : 10,1006 / abbi.2001.2576 . PMID 11673873 .
- Олсен Дж. В., Благоев Б., Гнад Ф. и др. (2006). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях» . Cell . 127 (3): 635–48. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .
- Карузо М., Майтан М.А., Бифулько Г. и др. (2001). «Активация и митохондриальная транслокация протеинкиназы Cdelta необходимы для стимуляции инсулином активности комплекса пируватдегидрогеназы в клетках мышц и печени» . J. Biol. Chem . 276 (48): 45088–97. DOI : 10.1074 / jbc.M105451200 . PMID 11577086 .
- Датта У., Векслер ИД, Керр Д.С. и др. (1999). «Характеристика регуляторной области гена альфа-субъединицы пируватдегидрогеназы (PDHA-2), специфичной для семенников человека». Биохим. Биофиз. Acta . 1447 (2–3): 236–43. DOI : 10.1016 / s0167-4781 (99) 00158-х . PMID 10542321 .
- Герхард Д.С., Вагнер Л., Фейнгольд Е.А. и др. (2004). «Статус, качество и расширение проекта кДНК полной длины NIH: Коллекция генов млекопитающих (MGC)» . Genome Res . 14 (10B): 2121–7. DOI : 10.1101 / gr.2596504 . PMC 528928 . PMID 15489334 .
- Пинейро А., Фаустино И., Сильва М.Дж. и др. (2010). «Ген PDHA2, специфичный для семенников человека: статус метилирования CpG-островка в открытой рамке считывания коррелирует с транскрипционной активностью». Мол. Genet. Метаб . 99 (4): 425–30. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2009.11.002 . PMID 20005141 .
- Фицджеральд Дж., Хатчисон WM, Даль Х.Х. (1992). «Выделение и характеристика генов альфа пируватдегидрогеназы E1 мыши». Биохим. Биофиз. Acta . 1131 (1): 83–90. DOI : 10.1016 / 0167-4781 (92) 90102-6 . PMID 1581363 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2002). «Создание и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 99 (26): 16899–903. DOI : 10.1073 / pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Вентер Дж. К., Адамс, доктор медицины, Майерс Э. У. и др. (2001). «Последовательность генома человека» . Наука . 291 (5507): 1304–51. DOI : 10.1126 / science.1058040 . PMID 11181995 .
- Лю С., Бейкер Дж. С., Эндрюс П.С., Рош TE (1995). «Рекомбинантная экспрессия и оценка липоильных доменов дигидролипоилацетилтрансферазного компонента пируватдегидрогеназного комплекса человека». Arch. Biochem. Биофиз . 316 (2): 926–40. DOI : 10.1006 / abbi.1995.1124 . PMID 7864652 .
- Браун Р. М., Даль Х. Х., Браун Г. К. (1990). «Гены альфа-субъединицы пируватдегидрогеназы E1 у мышей: картирование и сравнение с человеческими гомологами». Сомат. Cell Mol. Genet . 16 (5): 487–92. DOI : 10.1007 / BF01233198 . PMID 2122529 . S2CID 24587303 .
