Дефицит пируватдегидрогеназы - Pyruvate dehydrogenase deficiency

Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса
Специальность	Эндокринология

Дефицит пируватдегидрогеназы (также известный как дефицит комплекса пируватдегидрогеназы или PDCD ) является редким нейродегенеративным заболеванием, связанным с аномальным метаболизмом митохондрий. PDCD - это генетическое заболевание, возникающее в результате мутаций в одном из компонентов комплекса пируватдегидрогеназы (PDC). PDC - это мультиферментный комплекс, который играет жизненно важную роль в качестве ключевого регулирующего звена в центральных путях энергетического метаболизма в митохондриях. Расстройство демонстрирует неоднородные характеристики как по клинической картине, так и по биохимическим отклонениям.

Признаки и симптомы

Микроцефалия и нормальный размер головы

PDCD обычно представлен в одной из двух форм. Метаболическая форма проявляется как лактоацидоз . Неврологическая форма PDCD способствует гипотонии, плохому питанию, вялости и структурным аномалиям в головном мозге. У пациентов могут развиться судороги и / или невропатологические спазмы. Эти проявления болезни обычно прогрессируют до умственной отсталости , микроцефалии , слепоты и спастичности.

У женщин с остаточной активностью пируватдегидрогеназы не будет неконтролируемого системного лактоацидоза и мало неврологических симптомов, если таковые будут. И наоборот, у женщин с низкой ферментативной активностью или без нее будут серьезные структурные аномалии мозга и атрофия . Мужчины с мутациями, которые отменяют или почти отменяют активность ферментов, предположительно умирают в утробе матери, потому что клетки мозга не могут генерировать достаточно АТФ, чтобы быть функционально жизнеспособными. Ожидается, что большинство случаев будут легкой степени тяжести и клиническими проявлениями, связанными с лактоацидозом. Младенцы мужского пола, достигшие доношенного возраста, демонстрируют более серьезные симптомы, чем девочки, и демонстрируют высокую смертность в течение первых нескольких лет жизни.

Пренатальное начало может проявляться неспецифическими признаками, такими как низкие баллы по шкале Апгар и небольшие для гестационного возраста. В этих случаях наблюдается гидроцефалия и истончение мозговой ткани. Нарушения обмена веществ также могут рассматриваться при плохом питании и летаргии, непропорционально легкой вирусной болезни, и особенно после исключения бактериальной инфекции. Активность ПДГ может быть усилена упражнениями, фенилбутиратом и дихлорацетатом.

Клинические проявления врожденного дефицита ПДГ обычно характеризуются гетерогенными неврологическими особенностями, которые обычно проявляются в течение первого года жизни. Кроме того, у пациентов обычно наблюдается тяжелая гипервентиляция из-за глубокого метаболического ацидоза, в основном связанного с лактоацидозом. Метаболический ацидоз у этих пациентов обычно не поддается коррекции бикарбонатом.

В следующей таблице перечислены общие симптомы недостаточности пируватдегидрогеназы.

Механизм

Аэробное дыхание - это процесс преобразования энергии в форме глюкозы в АТФ, первичную валюту энергии, используемую клетками для подпитки биохимических процессов и поддержки роста. Первая фаза дыхания - это гликолиз, серия из десяти биохимических реакций в цитоплазме, которые превращают глюкозу в пируват. Затем пируват транспортируется в митохондрии, где он превращается комплексом пируватдегидрогеназы в ацетил-КоА, исходный субстрат цикла Кребса. Когда активность PDC снижается или устраняется мутацией, уровни пирувата повышаются. Затем избыток пирувата превращается в молочную кислоту лактатдегидрогеназой. Молочная кислота попадает в кровоток, вызывая закисление в состоянии, известном как лактоацидоз.

Гликолиз

Цикл лимонной кислоты с аконитатом 2

Наиболее часто встречающаяся форма PDCD вызывается мутациями в гене X-сцепленного E1 альфа, PDHA1, и примерно одинаково распространена как у мужчин, так и у женщин. Однако мужчины страдают более серьезно, чем гетерозиготные женщины. Это можно объяснить x-инактивацией , поскольку самки несут один нормальный и один мутантный ген. Клетки с нормальным активным аллелем могут метаболизировать молочную кислоту, которая выделяется клетками с дефицитом ПДГ. Однако они не могут поставлять АТФ в эти клетки, и поэтому фенотип во многом зависит от природы / тяжести мутации.

Реже мутации возникают в субъединицах E2 ( дигидролипоилтрансацетилаза ) или E3 ( дигидролипоилдегидрогеназа ) ферментативного комплекса PDC, генов DLAT и DLD соответственно. В этих случаях PDCD проявляет аутосомно-рецессивное наследование, затрагивая в равной степени мужчин и женщин.

В случаях, когда PDCD является результатом мутации в гене, отличном от PDHA1, чаще всего известно, что это связано с мутациями в следующих четырех генах: PDHB, DLAT, PDHX и PDP1. Все эти гены, как и ген PDHA1, отвечают за кодирование определенной субъединицы пируватдегидрогеназного комплекса. Ген PDHB отвечает за кодирование бета-субъединицы E1 пируватдегидрогеназного комплекса. Ген DLAT отвечает за кодирование субъединицы E2, а PDP1 отвечает за продукцию каталитической субъединицы PDH фосфатазы, которая катализирует дефосфорилирование PDH. Это дефосфорилирование активирует комплекс. Последним геном, который может быть ответственным за это заболевание, является ген PDHX, который кодирует связывающий белок E3, который отвечает за связывание димеров E3 с субъединицей E2 комплекса.

Диагностика

МРТ головы (головного мозга) - таким методом можно обнаружить атрофию головного мозга

Дефицит пируватдегидрогеназы можно диагностировать следующими методами:

• Анализ крови ( уровни лактата и пирувата )
• Анализ мочи
• Магнитно-резонансная спектроскопия
• МРТ

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз недостаточности пируватдегидрогеназы может состоять либо из D-лактоацидоза, либо из аномалий, связанных с глюконеогенезом .

Уход

Прямое лечение, которое стимулирует комплекс пируватдегидрогеназы (PDC), обеспечивает альтернативные виды топлива и предотвращает обострение синдрома. Однако некоторая коррекция ацидоза не отменяет всех симптомов. Повреждение ЦНС является обычным явлением и ограничивает полное выздоровление. Кетогенные диеты с высоким содержанием жиров и низким потреблением углеводов использовались для контроля или минимизации лактоацидоза, и неофициальные данные показывают успешный контроль над заболеванием, замедляющий прогресс и часто демонстрирующий быстрое улучшение. Доступны кетогенные детские смеси, такие как Nutricia KetoCal. При кетогенной диете АТФ синтезируется путем катаболизма жирных кислот, а не глюкозы, которая производит кетоновые тела, 3-бета-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Кетоновые тела служат альтернативным источником энергии для тела и мозга. Предварительные данные пациентов с ПДВС, соблюдающих кетогенную диету, показывают, что в более легких случаях наблюдается снижение частоты приступов, аномальных показаний ЭЭГ, атаксии и аномального режима сна, а также продления периодов ремиссии. В более тяжелых случаях кетогенная диета меньше поддается лечению, но при этом наблюдается умеренное улучшение крупной и мелкой моторики, развития речи и языка и развития социальных навыков. Кетогенная диета имеет несколько долгосрочных недостатков, включая панкреатит, сиалорею и запор к рвоте. Пациентов необходимо регулярно контролировать на предмет уровня лактата в крови, трансаминаз и кетонов плазмы.

Есть некоторые свидетельства того, что дихлорацетат снижает ингибирующее фосфорилирование пируватдегидрогеназного комплекса и тем самым активирует любой остаточный функциональный комплекс. Разрешение лактоацидоза наблюдается у пациентов с мутациями субъединицы фермента E1 альфа, которые снижают стабильность фермента. Однако лечение дихлорацетатом не улучшает неврологические нарушения. Пероральный цитрат часто используется для лечения ацидоза.

Клинические испытания для улучшения научного и медицинского понимания PDCD продолжаются. Более подробная информация находится на сайте ClinicalTrials.gov .

Эпидемиология

Дефицит пируватдегидрогеназы встречается крайне редко, в медицинской литературе описано около 500 случаев. Из-за редкости и незнакомости болезнь, скорее всего, не диагностируется (Shin et al., 2017).

Смотрите также

• Цикл лимонной кислоты
• Комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью
• Антимитохондриальные антитела

использованная литература

внешние ссылки