Тивозаниб - Tivozanib
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Фотивда |
| Другие имена | AV-951 |
| AHFS / Drugs.com | Фотивда |
| Данные лицензии | |
| Пути администрирования |
Устно |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | > 99% |
| Ликвидация Период полураспада | 4,5–5,1 дней |
| Экскреция | 79% фекалий , 12% мочи |
| Идентификаторы | |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 22 H 19 Cl N 4 O 5 |
| Молярная масса | 454,87 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
Тивозаниб , продаваемый под торговой маркой Fotivda , представляет собой лекарство, используемое для лечения рецидивирующей или рефрактерной распространенной почечно-клеточной карциномы (ПКР). Это пероральный ингибитор тирозинкиназы рецептора VEGF .
Наиболее частые побочные эффекты включают усталость, гипертонию, диарею, снижение аппетита, тошноту, дисфонию, гипотиреоз, кашель и стоматит.
Тивозаниб был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в августе 2017 года и в США в марте 2021 года.
Медицинское использование
Тивозаниб используется для лечения взрослых с рецидивирующим или рефрактерным распространенным почечно-клеточным раком (ПКР) после двух или более предшествующих системных терапий.
Противопоказания.
Тивозаниб нельзя сочетать с зверобоем , индуктором печеночного фермента CYP3A4 (см. Взаимодействия ниже). Его нельзя принимать во время беременности, так как он тератоген , эмбриотоксичен и фетотоксичен для крыс.
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными эффектами в исследованиях были артериальная гипертензия (высокое кровяное давление у 48% пациентов), дисфония (хриплый голос, 27%), утомляемость и диарея (оба 26%). Гипертонический криз произошел в 1% больных.
Взаимодействия
Введение однократной дозы тивозаниба с рифампицином , сильным индуктором фермента CYP3A4, сокращает биологический период полувыведения и общую экспозицию ( AUC ) тивозаниба вдвое, но не оказывает существенного влияния на самые высокие концентрации в крови. Комбинация с кетоконазолом , сильным ингибитором CYP3A4, не имеет значимых эффектов. Клиническое значение этих результатов неизвестно.
Фармакология
Механизм действия
Производное хинолиновой мочевины , тивозаниб подавляет ангиогенез , избирательно подавляя фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Он разработан для подавления всех трех рецепторов VEGF.
Фармакокинетика.
После перорального приема тивозаниба наивысшие уровни в сыворотке крови достигаются через 2–24 часа. Общая AUC не зависит от приема пищи. Находясь в кровотоке, более 99% вещества связывается с белками плазмы , преимущественно с альбумином . Хотя ферменты CYP3A4 и CYP1A1 и некоторые UGT способны метаболизировать лекарство, более 90% циркулируют в неизмененной форме. Метаболиты - это продукты деметилирования , гидроксилирования и N-окисления, а также глюкурониды .
Биологический период полураспада составляет от 4,5 до 5,1 дня; 79% выводится с фекалиями , в основном в неизмененном виде, и 12% с мочой, в неизмененном виде.
Химия
Тивозаниб используется в форме моногидрата гидрохлорида , который представляет собой порошок от белого до светло-коричневого цвета. Он практически не растворяется в воде и имеет низкую растворимость в водных кислотах, этаноле и метаноле . Он не гигроскопичен и не оптически активен .
История
Он был открыт Kyowa Kirin и разработан AVEO Pharmaceuticals .
Клинические испытания
Результаты фазы III на распространенной почечно-клеточной карциноме предполагали улучшение средней выживаемости без прогрессирования на 30% или 3 месяца по сравнению с сорафенибом, но показали более низкую общую выживаемость экспериментальной группы по сравнению с контрольной группой. В мае 2013 года Консультативный комитет по онкологическим препаратам Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов 13 голосами против 1 против рекомендации одобрения тивозаниба при почечно-клеточной карциноме. Комитет посчитал, что препарат не продемонстрировал благоприятного соотношения риск-польза, и поставил под сомнение уравновешенность дизайна исследования, которая позволяла пациентам контрольной группы, которые использовали сорафениб, переходить на тивозаниб после прогрессирования заболевания, но не пациентам экспериментальной группы, принимавшим тивозаниб, для перехода на тивозаниб. сорафениб . Заявка была официально отклонена FDA в июне 2013 года , заявив , что утверждение требует дополнительных клинических исследований.
В 2016 году AVEO Oncology совместно с совещанием ASCO опубликовало данные, показывающие влияние географического положения на общую выживаемость в исследовании фазы III.
В 2016 году онкология AVEO объявила о начале второго клинического исследования фазы III у пациентов с запущенным ПКР третьей линии.
В 2016 году EUSA Pharma и AVEO Oncology объявили, что тивозаниб был передан в Европейское агентство по лекарственным средствам на рассмотрение в рамках централизованной процедуры.
В июне 2017 года Научный комитет EMA рекомендовал тивозаниб для одобрения в Европе, одобрение ожидается в сентябре.
В августе 2017 года Европейская комиссия (ЕК) официально одобрила тивозаниб в Европе.
использованная литература
внешние ссылки
- «Тивозаниб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.