Белок туберозного склероза - Tuberous sclerosis protein
туберозный склероз 1 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||
Условное обозначение | TSC1 | ||||||
Альт. символы | TSC | ||||||
Ген NCBI | 7248 | ||||||
HGNC | 12362 | ||||||
OMIM | 605284 | ||||||
RefSeq | NM_000368 | ||||||
UniProt | Q92574 | ||||||
Прочие данные | |||||||
Locus | Chr. 9 q34 | ||||||
|
туберозный склероз 2 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||
Условное обозначение | TSC2 | ||||||
Альт. символы | TSC4 | ||||||
Ген NCBI | 7249 | ||||||
HGNC | 12363 | ||||||
OMIM | 191092 | ||||||
RefSeq | NM_000548 | ||||||
UniProt | P49815 | ||||||
Прочие данные | |||||||
Locus | Chr. 16 п. 13.3 | ||||||
|
Белки 1 и 2 туберозного склероза , также известные как TSC1 (гамартин) и TSC2 (туберин), образуют белковый комплекс. Кодирующие два гена - TSC1 и TSC2 . Комплекс известен как супрессор опухолей. Мутации в этих генах могут вызвать комплекс туберозного склероза . В зависимости от степени заболевания симптомами могут быть умственная отсталость , эпилепсия и опухоли кожи, сетчатки, сердца, почек и центральной нервной системы.
Физиологические роли
Комплекс TSC1 / TSC2 интегрирует сигналы окружающей среды, такие как стресс и энергетический статус дрожжей и стресс, энергетический статус и факторы роста у млекопитающих, в передачу сигналов TOR . В случае стресса ( повреждение ДНК , гипоксия ) или низкой доступности энергии он активируется и регулирует синтез белка . Факторы роста приводят к угнетению комплекса и положительно влияют на синтез белка. Дефекты в его генах приводят к меньшему контролю роста клеток и могут вызывать туберозный склероз или комплекс туберозного склероза (TSC). TSC - редкое генетическое заболевание, вызывающее рост доброкачественных опухолей в головном мозге и других жизненно важных органах. Комбинация симптомов может включать судороги, задержку развития, поведенческие проблемы, кожные аномалии, заболевания легких и почек.
Регулирование
Белки TSC1 и TSC2 образуют гетеродимерный комплекс, который действует как важный интегратор различных сигнальных путей, контролирующих передачу сигналов mTOR, регулируя, в частности, активность mTORC1 . TSC2 содержит домен GTPase Activating Protein (GAP), который, как было показано, стимулирует (подавляет) активность GTPase небольшой GTPase Rheb , которая в своей связанной с GTP форме является активатором mTORC1. TSC1 не имеет домена GAP, но действует как стабилизатор TSC2, защищая его от деградации. Активность комплекса TSC1-TSC2 регулируется фосфорилированием различных сайтов Ser и Thr, опосредованных следующими путями:
- Передача сигналов PI3K-AKT: AKT ингибирует TSC1-TSC2 путем фосфорилирования TSC2 на 2-5 сайтах. Однако молекулярный механизм еще неизвестен, поскольку эти события фосфорилирования не оказывают заметного влияния на GAP-активность TSC2.
- Низкие уровни энергии и стресс: AMP-зависимая протеинкиназа AMPK фосфорилирует и, таким образом, активирует TSC1-TSC2, фосфорилируя по крайней мере 2 остатка TSC2.
- Гипоксия : гипоксия-индуцируемый фактор α HIF , индуцирует REDD1 на низких уровнях кислорода. Было показано, что REDD1 активирует TSC1-TSC2 путем нейтрализации AKT-зависимого ингибирования.
- Передача сигналов ERK-RSK: когда она активируется ERK , RSK фосфорилирует и ингибирует TSC1-TSC2. TSC2 имеет 3 сайта фосфорилирования для RSK. Два из них также являются субстратами AKT.
Ген
Ген TSC1 расположен на хромосоме 9q 34 и кодирует белок гамартин 130 кДа, содержащий 1163 аминокислоты . Ген TSC2 расположен на хромосоме 16p13.3 и кодирует белок туберин 200 кДа, содержащий 1807 аминокислот.
Белковая структура
Выявлены следующие функции туберина:
- Функция белка, ускоряющего ГТФазу (GAP), для ГТФазы Rap1a .
- С-концевые домены активации транскрипции.
- Селективная модуляция транскрипции, опосредованная членами суперсемейства стероидных рецепторов .
использованная литература
дальнейшее чтение
- ван Слегтенхорст М., Неллист М., Нагелькеркен Б., Чидл Дж., Снелл Р., ван ден Оувеланд А., Ройзер А., Сэмпсон Дж., Халли Д., ван дер Слуис П. (июнь 1998 г.). «Взаимодействие между гамартином и туберином, продуктами генов TSC1 и TSC2» . Гм. Мол. Genet . 7 (6): 1053–7. DOI : 10.1093 / HMG / 7.6.1053 . PMID 9580671 .