Белок туберозного склероза - Tuberous sclerosis protein

туберозный склероз 1
Идентификаторы
Условное обозначение TSC1
Альт. символы TSC
Ген NCBI 7248
HGNC 12362
OMIM 605284
RefSeq NM_000368
UniProt Q92574
Прочие данные
Locus Chr. 9 q34
туберозный склероз 2
Идентификаторы
Условное обозначение TSC2
Альт. символы TSC4
Ген NCBI 7249
HGNC 12363
OMIM 191092
RefSeq NM_000548
UniProt P49815
Прочие данные
Locus Chr. 16 п. 13.3

Белки 1 и 2 туберозного склероза , также известные как TSC1 (гамартин) и TSC2 (туберин), образуют белковый комплекс. Кодирующие два гена - TSC1 и TSC2 . Комплекс известен как супрессор опухолей. Мутации в этих генах могут вызвать комплекс туберозного склероза . В зависимости от степени заболевания симптомами могут быть умственная отсталость , эпилепсия и опухоли кожи, сетчатки, сердца, почек и центральной нервной системы.

Физиологические роли

Комплекс TSC1 / TSC2 интегрирует сигналы окружающей среды, такие как стресс и энергетический статус дрожжей и стресс, энергетический статус и факторы роста у млекопитающих, в передачу сигналов TOR . В случае стресса ( повреждение ДНК , гипоксия ) или низкой доступности энергии он активируется и регулирует синтез белка . Факторы роста приводят к угнетению комплекса и положительно влияют на синтез белка. Дефекты в его генах приводят к меньшему контролю роста клеток и могут вызывать туберозный склероз или комплекс туберозного склероза (TSC). TSC - редкое генетическое заболевание, вызывающее рост доброкачественных опухолей в головном мозге и других жизненно важных органах. Комбинация симптомов может включать судороги, задержку развития, поведенческие проблемы, кожные аномалии, заболевания легких и почек.

Регулирование

Белки TSC1 и TSC2 образуют гетеродимерный комплекс, который действует как важный интегратор различных сигнальных путей, контролирующих передачу сигналов mTOR, регулируя, в частности, активность mTORC1 . TSC2 содержит домен GTPase Activating Protein (GAP), который, как было показано, стимулирует (подавляет) активность GTPase небольшой GTPase Rheb , которая в своей связанной с GTP форме является активатором mTORC1. TSC1 не имеет домена GAP, но действует как стабилизатор TSC2, защищая его от деградации. Активность комплекса TSC1-TSC2 регулируется фосфорилированием различных сайтов Ser и Thr, опосредованных следующими путями:

  • Передача сигналов PI3K-AKT: AKT ингибирует TSC1-TSC2 путем фосфорилирования TSC2 на 2-5 сайтах. Однако молекулярный механизм еще неизвестен, поскольку эти события фосфорилирования не оказывают заметного влияния на GAP-активность TSC2.
  • Низкие уровни энергии и стресс: AMP-зависимая протеинкиназа AMPK фосфорилирует и, таким образом, активирует TSC1-TSC2, фосфорилируя по крайней мере 2 остатка TSC2.
  • Гипоксия : гипоксия-индуцируемый фактор α HIF , индуцирует REDD1 на низких уровнях кислорода. Было показано, что REDD1 активирует TSC1-TSC2 путем нейтрализации AKT-зависимого ингибирования.
  • Передача сигналов ERK-RSK: когда она активируется ERK , RSK фосфорилирует и ингибирует TSC1-TSC2. TSC2 имеет 3 сайта фосфорилирования для RSK. Два из них также являются субстратами AKT.

Ген

Ген TSC1 расположен на хромосоме 9q 34 и кодирует белок гамартин 130 кДа, содержащий 1163 аминокислоты . Ген TSC2 расположен на хромосоме 16p13.3 и кодирует белок туберин 200 кДа, содержащий 1807 аминокислот.

Белковая структура

Выявлены следующие функции туберина:

  • Функция белка, ускоряющего ГТФазу (GAP), для ГТФазы Rap1a .
  • С-концевые домены активации транскрипции.
  • Селективная модуляция транскрипции, опосредованная членами суперсемейства стероидных рецепторов .

использованная литература

дальнейшее чтение