Рецептор стероидного гормона - Steroid hormone receptor

Рецепторы стероидных гормонов находятся в ядре , цитозоле , а также на плазматической мембране клеток-мишеней. Они , как правило , внутриклеточные рецепторы ( как правило , цитоплазматические или ядерные) и инициировать передачу сигнала для стероидных гормонов , которые приводят к изменениям в экспрессии генов в течение периода времени от нескольких часов до дней. Наиболее изученные рецепторы стероидных гормонов являются членами подсемейства ядерных рецепторов 3 (NR3), которое включает рецепторы эстрогена (группа NR3A) и 3-кетостероидов (группа NR3C). Помимо ядерных рецепторов, несколько рецепторов, связанных с G-белком, и ионных каналов действуют как рецепторы клеточной поверхности для определенных стероидных гормонов.

Типы

Ядерные рецепторы

Основная статья: ядерный рецептор

Все стероидные рецепторы семейства ядерных рецепторов являются факторами транскрипции . В зависимости от типа рецептора они либо располагаются в цитозоле и перемещаются в ядро клетки после активации, либо остаются в ядре, ожидая, пока стероидный гормон войдет в них и активирует их. Этому захвату в ядре способствует сигнал ядерной локализации (NLS), обнаруживаемый в шарнирной области рецептора. Эта область рецептора покрыта белками теплового шока (HSP), которые связывают рецептор до тех пор, пока не появится гормон. После связывания гормоном рецептор претерпевает конформационное изменение, высвобождая HSP, и рецептор вместе со связанным гормоном входит в ядро, чтобы действовать при транскрипции.

Состав

Рецепторы внутриклеточных стероидных гормонов имеют общую структуру из четырех функционально гомологичных единиц, так называемых «доменов»:

  1. Вариабельный домен : он начинается на N-конце и является наиболее вариабельным доменом между различными рецепторами.
  2. ДНК-связывающий домен : этот центрально расположенный высококонсервативный ДНК-связывающий домен (DBD) состоит из двух неповторяющихся глобулярных мотивов, где цинк координируется с четырьмя остатками цистеина и не имеет остатков гистидина . Их вторичная и третичная структура отличается от классических цинковых пальцев . Эта область контролирует, какой ген будет активирован. На ДНК он взаимодействует с гормональным ответным элементом (HRE).
  3. Шарнирная область : эта область контролирует движение рецептора к ядру.
  4. Гормон-связывающий домен : умеренно консервативный лиганд- связывающий домен (LBD) может включать сигнал ядерной локализации , аминокислотные последовательности, способные связывать шапероны, и части интерфейсов димеризации. Такие рецепторы тесно связаны с шаперонами (а именно белками теплового шока hsp90 и hsp56 ), которые необходимы для поддержания их неактивной (но восприимчивой) цитоплазматической конформации . В конце этого домена находится С-конец. Терминал соединяет молекулу с ее парой в гомодимере или гетеродимере. Это может повлиять на величину ответа.

Механизм действия

Геномный

В зависимости от механизма действия и субклеточного распределения ядерные рецепторы можно разделить, по крайней мере, на два класса. Ядерные рецепторы, связывающие стероидные гормоны, классифицируются как рецепторы типа I. Только рецепторы типа I имеют белок теплового шока (HSP), связанный с неактивным рецептором, который высвобождается, когда рецептор взаимодействует с лигандом. Рецепторы типа I можно найти в гомодимерных или гетеродимерных формах. Ядерные рецепторы II типа не имеют HSP и в отличие от классических рецепторов I типа расположены в ядре клетки.

Свободные (то есть несвязанные) стероиды попадают в цитоплазму клетки и взаимодействуют со своим рецептором. В этом процессе белок теплового шока диссоциирует, и активированный комплекс рецептор-лиганд перемещается в ядро. Это также связано с EAAT


После связывания с лигандом (стероидным гормоном) стероидные рецепторы часто образуют димеры . В ядре комплекс действует как фактор транскрипции , увеличивая или подавляя транскрипцию определенных генов своим действием на ДНК.

Рецепторы типа II расположены в ядре. Таким образом, их лиганды проходят через клеточную мембрану и цитоплазму и попадают в ядро, где активируют рецептор без высвобождения HSP. Активированный рецептор взаимодействует с гормональным ответным элементом, и процесс транскрипции запускается так же, как и с рецепторами типа I.

Негеномный

Клеточной мембраны рецептора альдостерона показал увеличение активности базолатеральной Na / K - АТФазы , ENaC натрия каналы и калиевые каналы RomK по основной клетки в дистальных канальцах и кортикальном собирающего протока в нефронов (а также в толстой кишке и , возможно , в потовых железах).

Есть некоторые свидетельства того, что рецепторы некоторых стероидных гормонов могут проходить через липидные двухслойные мембраны на поверхности клеток и могут взаимодействовать с гормонами, остающимися вне клеток.

Рецепторы стероидных гормонов также могут функционировать вне ядра и связываться с белками передачи цитоплазматического сигнала, такими как PI3k и Akt киназа .

Другой

Недавно был обнаружен новый класс рецепторов стероидных гормонов, и эти новые рецепторы обнаружены на клеточной мембране. Новые исследования показывают, что наряду с хорошо задокументированными внутриклеточными рецепторами, рецепторы клеточной мембраны присутствуют для нескольких стероидных гормонов и что их клеточные ответы намного быстрее, чем внутриклеточные рецепторы.

G-белковые рецепторы

Связанные с GPCR белки, скорее всего, взаимодействуют со стероидными гормонами через консенсусную аминокислотную последовательность, традиционно считающуюся сайтом распознавания и взаимодействия холестерина. Около трети GPCR класса A содержат эту последовательность. Сами стероидные гормоны настолько отличаются друг от друга, что не все они влияют на все белки, связанные с GPCR; однако сходство между стероидными гормонами и рецепторами делает правдоподобным аргумент, что каждый рецептор может реагировать на несколько стероидных гормонов или что каждый гормон может влиять на несколько рецепторов. Это противоречит традиционной модели наличия уникального рецептора для каждого уникального лиганда.

Известно, что по крайней мере четыре различных GPCR-связанных белка реагируют на стероидные гормоны. Связанный с G-белком рецептор 30 (GPR30) связывает эстроген, мембранный прогестиновый рецептор (mPR) связывает прогестерон, G-белок-связанный рецептор семейства C, член A группы 6 (GPRC6A) связывает андрогены, а рецептор 1, связанный с гормонами щитовидной железы и следами аминов (TAAR1) связывает гормон щитовидной железы (хотя технически это не стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы могут быть сгруппированы здесь, потому что их рецепторы принадлежат к суперсемейству ядерных рецепторов). В качестве примера эффектов этих GPCR-связанных белков рассмотрим GPR30. GPR30 связывает эстроген, и при связывании эстрогена этот путь активирует аденилатциклазу и рецептор эпидермального фактора роста. Это приводит к расширению сосудов, защите почек, развитию молочных желез и т. Д.

Сульфатированные стероиды и желчные кислоты также обнаруживаются вомероназальными рецепторами , в частности семейством V1.

Ионные каналы

Нейроактивные стероиды связываются и модулируют активность нескольких ионных каналов, включая рецепторы GABA A , NMDA и сигма .

Было обнаружено, что стероидный прогестерон модулирует активность потенциал-управляемых каналов Ca 2+ CatSper (катионные каналы сперматозоидов) . Поскольку яйцеклетки выделяют прогестерон, сперматозоиды могут использовать прогестерон в качестве сигнала самонаведения для плавания к яйцеклетке ( хемотаксис ).

ГСПГ / ГСПГ-Р комплекс

Считается, что глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), в основном функционирует как переносчик и резервуар половых гормонов эстрадиола и тестостерона. Однако также было продемонстрировано, что SHBG может связываться с рецептором клеточной поверхности (SHBG-R). SHBG-R полностью не охарактеризован. Подмножество стероидов способно связываться с комплексом SHBG / SHBG-R, что приводит к активации аденилатциклазы и синтезу вторичного мессенджера цАМФ . Следовательно, комплекс SHBG / SHBG-R, по-видимому, действует как трансмембранный стероидный рецептор, способный передавать сигналы внутрь клетки.

Смотрите также

Рекомендации

Внешние ссылки