Митохондриальный противовирусный сигнальный белок - Mitochondrial antiviral-signaling protein
Митохондриальный противовирусный сигнальный белок ( MAVS ) - это белок, который необходим для противовирусного врожденного иммунитета . MAVS расположен на внешней мембране митохондрий, пероксисом и эндоплазматического ретикулума (ER). При вирусной инфекции группа цитозольных белков обнаруживает присутствие вируса и связывается с MAVS, тем самым активируя MAVS. Активация MAVS заставляет инфицированную вирусом клетку секретировать цитокины . Это вызывает иммунный ответ, который убивает инфицированные вирусом клетки хозяина, что приводит к удалению вируса.
Состав
MAVS также известен как стимулятор I промотора IFN-β (IPS-1), адаптер домена рекрутирования активации каспазы, индуцирующий I FN-β (CARDIF), или адаптер передачи сигналов, индуцированный вирусом (VISA). Mavs кодируется Mavs гена . MAVS представляет собой белок из 540 аминокислот, который состоит из трех компонентов: N-концевого домена активации каспазы (CARD), богатого пролином домена и трансмембранного C-концевого домена (TM).
После того, как ген MAVS был транскрибирован в РНК, рибосомы могут транслировать белок MAVS с двух разных сайтов. Начальный сайт трансляции генерирует полноразмерный белок MAVS. Альтернативный сайт трансляции генерирует более короткий белок, называемый «miniMAVS» или короткий MAVS (sMAVS). sMAVS представляет собой белок MAVS из 398 аминокислот, в котором отсутствует домен CARD. Это важно, потому что в домене CARD два цитозольных белка связываются для активации MAVS, сигнализируя о том, что в клетке присутствует вирус.
Функция
Вирусы с двухцепочечной РНК распознаются либо трансмембранным толл-подобным рецептором 3 ( TLR3 ), либо одним из двух цитозольных белков, рецепторами, подобными гену I ( RIG-I ), индуцируемым ретиноевой кислотой, и геном 5, связанным с дифференцировкой меланомы ( MDA5 ). . RIG-I и MDA5 различаются вирусной РНК, которую они распознают, но имеют много общих структурных особенностей, включая N-концевую карту CARD, которая позволяет им связываться с MAVS. Активация MAVS приводит к повышению уровня провоспалительных цитокинов за счет активации факторов транскрипции, ядерного фактора kB ( NF-kB ), фактора регуляции интерферона 1 ( IRF1 ) и фактора регуляции интерферона 3 ( IRF3 ). NFkB, IRF1 и IRF3 являются факторами транскрипции и играют критическую роль в продукции цитокинов.
Известно, что в состоянии покоя клетки белок митофузин 2 (MFN2) взаимодействует с MAVS, предотвращая связывание MAVS с цитозольными белками, такими как RIG-I и MDA5. После распознавания вируса в цитозоле, митохондриально-ассоциированные мембраны ER (MAM) и митохондрии будут физически связаны с MFN2, и RIG-I связывается со вторым белком RIG-I с образованием белкового комплекса. Этот комплекс связывается с TRIM25 и молекулярным шапероном 14-3-3e с образованием комплекса, называемого «транслокон». Транслокон перемещается в митохондрии, где он связывается с областью CARD на MAVS, что приводит к активации MAVS. Впоследствии белки MAVS связываются друг с другом через домен CARD и TM, чтобы задействовать несколько нижестоящих сигнальных факторов, чтобы сформировать сигнальный комплекс MAVS. Формированию этого сигнального комплекса MAVS способствует повышенный уровень митохондриальных активных форм кислорода (mROS) , независимо от восприятия РНК. Сигнальный комплекс MAVS взаимодействует с TANK-связывающей киназой 1 и / или протеинкиназами IKKA (CHUK) и IKKB ( IKBKB ), что приводит к фосфорилированию и ядерной транслокации IRF3. Хотя трансдукция и регуляция сигнала MAVS до конца не изучены, активированные белки MAVS в митохондриях, ER и пероксисоме необходимы для максимального усиления противовирусного врожденного иммунного ответа.
Белок MAVS индуцирует апоптоз в инфицированных вирусом клетках хозяина, взаимодействуя с протеазой, называемой каспазой 8 . Активация апоптоза каспазой 8 не зависит от пути апоптоза Bax / Bak, основного пути апоптоза в клетках.
Вирусное уклонение от MAVS
Некоторые вирусы, такие как цитомегаловирус человека (HCMV) и гепатит C (HCV), адаптировались для подавления функции MAVS в противовирусном врожденном иммунном ответе, способствуя репликации вируса. HCMV нарушает MAVS посредством локализованного в митохондриях вируса ингибитора апоптозного белка (vMIA), тем самым снижая провоспалительный цитокиновый ответ. vMIA также локализуется в пероксисоме, где vMIA взаимодействует с цитоплазматическим белком-шапероном Pex19, отключая транспортный механизм белков пероксисомальной мембраны. Штамм NS3-NS4A HCV инактивирует передачу сигналов MAVS, расщепляя белок MAVS непосредственно перед направленным на мембрану доменом MAVS в MAM и пероксисоме, предотвращая передачу сигналов нижестоящего MAVS.
Регулирование
Экспрессия и функция MAVS регулируются на транскрипционном, посттранскрипционном и посттрансляционном уровнях. На уровне транскрипции активные формы кислорода (АФК), образующиеся во время противовирусного ответа, действуют как негативный регулятор . MAVS, кроме того, кодирует ряд вариантов сплайсинга, которые были предложены для регулирования MAVS. На посттранскрипционном уровне на MAVS присутствуют два сайта трансляции, которые могут генерировать два белка MAVS. Альтернативный сайт трансляции находится выше по течению, что приводит к экспрессии sMAVS. На уровне трансляции белки, такие как семейство лигаз убиквитин E3, регулируют активность MAVS.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Нагасе Т., Исикава К., Кикуно Р., Хиросава М., Номура Н., Охара О. (2000). «Предсказание кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. XV. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro» . ДНК Res . 6 (5): 337–45. DOI : 10.1093 / dnares / 6.5.337 . PMID 10574462 .
- Мацуда А, Сузуки И, Хонда Дж, Мурамацу С, Мацузаки О, Нагано Й, Дои Т, Шимотохно К., Харада Т, Нисида Э, Хаяси Х, Сугано С. (2003). «Крупномасштабная идентификация и характеристика человеческих генов, активирующих сигнальные пути NF-kappaB и MAPK» . Онкоген . 22 (21): 3307–18. DOI : 10.1038 / sj.onc.1206406 . PMID 12761501 .
- Каваи Т., Такахаши К., Сато С., Кобан К., Кумар Х., Като Х., Исии К.Дж., Такеучи О, Акира С. (2005). «IPS-1, адаптер, запускающий RIG-I- и Mda5-опосредованную индукцию интерферона I типа». Nat. Иммунол . 6 (10): 981–8. DOI : 10.1038 / ni1243 . PMID 16127453 . S2CID 31479259 .
- Мейлан Э., Курран Дж., Хофманн К., Морадпур Д., Биндер М., Бартеншлагер Р., Чопп Дж. (2005). «Кардиф - это адаптерный белок в антивирусном пути RIG-I, на который нацелен вирус гепатита С». Природа . 437 (7062): 1167–72. DOI : 10,1038 / природа04193 . PMID 16177806 . S2CID 4391603 .
- Ли XD, Сун Л., Сет РБ, Пинеда Дж., Чен З.Дж. (2006). «Протеаза вируса гепатита C NS3 / 4A отщепляет митохондриальный противовирусный сигнальный белок от митохондрий, чтобы избежать врожденного иммунитета» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 102 (49): 17717–22. DOI : 10.1073 / pnas.0508531102 . PMC 1308909 . PMID 16301520 .
- О Дж.Х., Ян Джо, Хан Й, Ким М.Р., Бён С.С., Чон Й.Дж., Ким Дж.М., Сон К.С., Но С.М., Ким С., Ю HS, Ким Ю.С., Ким Н.С. (2006). «Транскриптомный анализ рака желудка человека». Мамм. Геном . 16 (12): 942–54. DOI : 10.1007 / s00335-005-0075-2 . PMID 16341674 . S2CID 69278 .
- Лоо Ю.М., Оуэн Д.М., Ли К., Эриксон А.К., Джонсон К.Л., Фиш ПМ, Карни Д.С., Ван Т., Исида Х., Йонеяма М., Фудзита Т., Сайто Т., Ли В.М., Хагедорн С.Х., Лау Д.Т., Вайнман С.А., Лимон С.М. , Гейл М. (2006). «Вирусный и терапевтический контроль стимулятора 1 промотора IFN-бета во время инфицирования вирусом гепатита С» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103 (15): 6001–6. DOI : 10.1073 / pnas.0601523103 . PMC 1458687 . PMID 16585524 .
- Ченг Дж., Чжун Дж., Чисари Ф.В. (2006). «Ингибирование дцРНК-индуцированной передачи сигналов в клетках, инфицированных вирусом гепатита С, с помощью NS3-протеазозависимых и независимых механизмов» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103 (22): 8499–504. DOI : 10.1073 / pnas.0602957103 . PMC 1482521 . PMID 16707574 .
- Лин Р., Лакост Дж., Нахаи П., Сан К., Ян Л., Паз С., Уилкинсон П., Юлкунен И., Витур Д., Мерс Э., Хискотт Дж. (2006). «Диссоциация молекулярного комплекса MAVS / IPS-1 / VISA / Cardif-IKKepsilon от внешней мембраны митохондрий протеолитическим расщеплением вируса гепатита C NS3-4A» . J. Virol . 80 (12): 6072–83. DOI : 10,1128 / JVI.02495-05 . PMC 1472616 . PMID 16731946 .
- Саха С.К., Пьетрас Э.М., Хе Дж.К., Кан Дж.Р., Лю С.Ю., Оганесян Дж., Шахангиан А., Зарнегар Б., Шиба Т.Л., Ван Й., Ченг Дж. (2006). «Регулирование противовирусных реакций путем прямого и специфического взаимодействия между TRAF3 и Cardif» . EMBO J . 25 (14): 3257–63. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7601220 . PMC 1523175 . PMID 16858409 .
- Босолей С.А., Виллен Дж., Гербер С.А., Раш Дж., Гайги С.П. (2006). «Вероятностный подход к высокопроизводительному анализу фосфорилирования белков и локализации сайтов». Nat. Biotechnol . 24 (10): 1285–92. DOI : 10,1038 / NBT1240 . PMID 16964243 . S2CID 14294292 .
- Опиц Б., Винцинг М., ван Лаак В., Шмек Б., Хайне Г., Гюнтер С., Прейсснер Р., Слефогт Х., Н'Гессан П. Д., Эйтель Дж., Гольдман Т., Флигер А., Сутторп Н., Гиппенштиль С. (2007). «Legionella pneumophila индуцирует IFNbeta в эпителиальных клетках легких через IPS-1 и IRF3, которые также контролируют репликацию бактерий» . J. Biol. Chem . 281 (47): 36173–9. DOI : 10.1074 / jbc.M604638200 . PMID 16984921 .
- Чен З, Бенюро Й, Райнбранд Р., Йи Дж, Ван Т., Уортер Л., Ланфорд Р. Э., Вайнман С. А., Лимон С. М., Мартин А., Ли К. (2007). «GB вирус B нарушает передачу сигналов RIG-I посредством NS3 / 4A-опосредованного расщепления адапторного белка MAVS» . J. Virol . 81 (2): 964–76. DOI : 10,1128 / JVI.02076-06 . PMC 1797450 . PMID 17093192 .
- Хирата Y, Броке AH, Menchén L, Kagnoff MF (2007). «Активация механизмов защиты врожденного иммунитета посредством передачи сигналов через RIG-I / IPS-1 в эпителиальных клетках кишечника» . J. Immunol . 179 (8): 5425–32. DOI : 10.4049 / jimmunol.179.8.5425 . PMID 17911629 .
- Цзэн В., Сюй М., Лю С., Сунь Л., Чен З. Дж. (2009). «Ключевая роль полиубиквитинирования Ubc5 и лизина-63 в вирусной активации IRF3» . Mol Cell . 36 (3): 315–25. DOI : 10.1016 / j.molcel.2009.09.037 . PMC 2779157 . PMID 19854139 .
- Лю С., Чен Дж, Цай Х, Ву Дж, Чен Икс, Ву И, Сун Л, Чен ЗДж (2013). «MAVS привлекает несколько лигаз убиквитина E3 для активации противовирусных сигнальных каскадов» . eLife . 2 (e00785): e00785. DOI : 10.7554 / eLife.00785 . PMC 3743401 . PMID 23951545 .
- Лю С., Цай Х, Ву Дж, Конг Q, Чен Х, Ли Т, Ду Ф, Рен Дж, Ву И, Гришин Н., Чен З. Дж. (2015). «Фосфорилирование адапторных белков врожденного иммунитета MAVS, STING и TRIF вызывает активацию IRF3» . Наука . 347 (6227): ааа2630. DOI : 10.1126 / science.aaa2630 . PMID 25636800 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .