ТАНК-связывающая киназа 1 - TANK-binding kinase 1

TBK1
Доступные конструкции
PDB	Ортолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB
	4EFO , 4EUT , 4EUU , 4IM0 , 4IM2 , 4IM3 , 4IW0 , 4IWO , 4IWP , 4IWQ
Идентификаторы
Псевдонимы	TBK1 , Tbk1, 1200008B05Rik, AI462036, AW048562, NAK, T2K, FTDALS4, TANK-связывающая киназа 1, IIAE8
Внешние идентификаторы	OMIM : 604834 MGI : 1929658 HomoloGene : 22742 GeneCards : TBK1
Расположение гена ( человек )
Chr.	Хромосома 12 (человек)
Конец	64 502 114 п.н.
Расположение гена ( Мышь )
Chr.	Хромосома 10 (мышь)
Конец	121 586 787 п.н.
Паттерн экспрессии РНК
	Дополнительные данные эталонного выражения
Онтология генов
Молекулярная функция	• трансферазной активности ; • нуклеотид связывания ; • активность киназы ; • белок серин / треонин киназы ; • фосфопротеином связывания ; • ГО: 0001948 связывание белка ; • нуклеиновой кислоты связывания ; • АТФ связывания ; • активности протеинкиназы ; • идентичное связывание белка ; • протеинфосфатазы связывания;
Сотовый компонент	• цитоплазма ; • цитозоль ; • мембрана эндосомы ; • нуклеоплазма ; • агресома;
Биологический процесс	• фосфорилирование ; • позитивная регуляция продукции интерферона-альфа ; • процесс иммунной системы ; • ответ на вирус ; • позитивная регуляция ксенофагии ; • негативная регуляция экспрессии гена ; • позитивная регуляция фосфорилирования пептидилсерина ; • TRIF-зависимый путь передачи сигналов толл-подобных рецепторов ; • тип I продукция интерферона ; • защитный ответ на вирус ; • фосфорилирование пептидил-серина ; • регуляция гибели нейронов ; • активация врожденного иммунного ответа ; • позитивная регуляция передачи сигналов I-kappaB киназы / NF-kappaB ; • негативная регуляция выработки интерферона I типа ; • врожденный иммунный ответ ; • GO : 0022415 вирусный процесс ; • воспалительный ответ ; • передача сигналов I-kappaB / NF-kappaB ; • позитивная регуляция продукции интерферона I типа ; • позитивная регуляция транскрипции с помощью РНК-полимеразы II ; • пролиферация дендритных клеток ; • защитный ответ GO: 0051637 на грамположительные бактерии ; • положительное регулирование продукции интерферона-бета ; • регулирование продукции интерферона типа I ; • положительный e регуляция макроаутофагии ; • фосфорилирование пептидил-треонина ; • фосфорилирование белков ; • клеточный ответ на цитокиновый стимул ; • регуляция экспрессии генов ; • регуляция клеточного метаболического процесса ; • позитивная регуляция сигнального пути, опосредованного интерфероном I типа;
	Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
	29110
	56480
	ENSG00000183735
	ENSMUSG00000020115
	Q9UHD2
	Q9WUN2
	NM_013254
	NM_019786
	NP_037386
	NP_062760
	Викиданные
Просмотр / редактирование человека	Просмотр / редактирование мыши

TBK1 (TANK-связывающая киназа 1) представляет собой фермент с киназной активностью. В частности, это серин / треониновая протеинкиназа. Это кодируется TBK1 гена в организме человека. Эта киназа в основном известна своей ролью в противовирусном ответе врожденного иммунитета . Тем не менее, TBK1 также регулирует пролиферацию клеток , апоптоз , аутофагию и анти- опухоли иммунитет. Недостаточная регуляция активности TBK1 приводит к аутоиммунным , нейродегенеративным заболеваниям или онкогенезу .

Структура и регулирование деятельности

TBK1 - это неканоническая киназа IKK, которая фосфорилирует ядерный фактор kB (NFkB). Он разделяет гомологию последовательностей с каноническим IKK.

N-конец белка содержит домен киназы (область 9-309) и убиквитин -подобных доменов (область 310-385). С-конец образован два биспиральных структур (область 407-713) , которые обеспечивают поверхность для гомодимеризации .

Автофосфорилирование из серина 172, который требует гомодимеризации и убиквитинилирования лизинов 30 и 401, необходимо для киназной активности.

Участие в сигнальных путях

TBK1 участвует во многих сигнальных путях и образует узел между ними. По этой причине необходима регуляция его участия в индивидуальных сигнальных путях. Это обеспечивается адапторными белками, которые взаимодействуют с доменом димеризации TBK1, чтобы определить его местоположение и доступ к субстратам . Связывание с TANK приводит к локализации в перинуклеарной области и фосфорилированию субстратов, что необходимо для последующего продуцирования интерферонов типа I (IFN-I). В противоположность этому , связывание с NAP1 и SINTBAD приводит к локализации в цитоплазме и участие в аутофагии . Другой адаптерный белок, определяющий местоположение TBK1, - это TAPE . TAPE нацеливает TBK1 на эндолизосомы .

Ключевой интерес к TBK1 обусловлен его ролью в врожденном иммунитете , особенно в противовирусных реакциях. TBK1 дублирует IKK , но TBK1, кажется, играет более важную роль. После запуска противовирусной передачи сигналов через PRR ( рецепторы распознавания образов ) TBK1 активируется. Впоследствии он фосфорилирует фактор транскрипции IRF3 , который перемещается в ядро , и способствует выработке IFN-I. ${\ displaystyle \ epsilon}$

Как неканонический IKK, TBK1 также участвует в неканоническом пути NFkB . Он фосфорилирует p100 / NF-κB2 , который впоследствии процессируется в протеасоме и высвобождается в виде субъединицы p52 . Эта субъединица димеризуется с RelB и опосредует экспрессию генов .

В каноническом пути NFkB комплекс белков NF-каппа-B (NFKB) ингибируется белками I-каппа-B ( IKB ), которые инактивируют NFKB, улавливая его в цитоплазме . Фосфорилирование сериновых остатков на белках IKB киназами IKB отмечает их разрушение посредством пути убиквитинирования , тем самым делая возможной активацию и ядерную транслокацию комплекса NFKB. Белок, кодируемый этим геном, похож на киназы IKB и может опосредовать активацию NFkB в ответ на определенные факторы роста .

TBK1 способствует аутофагии, участвующей в очистке от патогенов и митохондрий . TBK1 фосфорилирует рецепторы аутофагии и компоненты аппарата аутофагии. Кроме того, TBK1 также участвует в регуляции пролиферации клеток , апоптоза и метаболизма глюкозы .

Взаимодействия

Было показано, что TANK-связывающая киназа 1 взаимодействует с:

NCK1 ,
БАК ,
TRAF2 и
TBKBP1 он же SINTBAD

Факторы транскрипции, активируемые при активации TBK1, включают IRF3 , IRF7 и ZEB1 .

Клиническое значение

Нарушение регуляции активности TBK1 и мутации в этом белке связаны со многими заболеваниями. Из-за роли TBK1 в выживании клеток нарушение регуляции его активности связано с онкогенезом . Существует также множество аутоиммунных (например, ревматоидный артрит , симпатическая волчанка ), нейродегенеративных (например, боковой амиотрофический склероз ) и детских (например, герпесвирусного энцефалита ) заболеваний.

Потеря TBK1 приводит к гибели эмбрионов у мышей.

Ингибирование киназы IκB (IKK) и связанных с IKK киназ, IKBKE (IKKε) и TANK-связывающей киназы 1 (TBK1), было исследовано в качестве терапевтического варианта для лечения воспалительных заболеваний и рака .

Смотрите также

Путь зондирования цитозольной ДНК CGAS – STING

использованная литература

дальнейшее чтение

Чжоу М.М., Ханафуса Х. (март 1995 г.). «Новый лиганд для SH3-доменов. Адаптерный белок Nck связывается с серин / треониновой киназой через SH3-домен» . Журнал биологической химии . 270 (13): 7359–64. DOI : 10.1074 / jbc.270.13.7359 . PMID 7706279 .
Чен З.Дж., Родитель Л., Маниатис Т. (март 1996 г.). «Сайт-специфическое фосфорилирование IkappaBalpha с помощью новой убиквитинирующей протеинкиназной активности» . Cell . 84 (6): 853–62. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81064-8 . PMID 8601309 . S2CID 112412 .
Занди Э, Чен Й, Карин М. (август 1998 г.). «Прямое фосфорилирование IkappaB с помощью IKKalpha и IKKbeta: различение между свободным и связанным с NF-kappaB субстратом». Наука . 281 (5381): 1360–3. DOI : 10.1126 / science.281.5381.1360 . PMID 9721103 .
Боннар М., Мирцос С., Сузуки С., Грэм К., Хуанг Дж., Нг М. и др. (Сентябрь 2000 г.). «Дефицит T2K приводит к апоптотической дегенерации печени и нарушению транскрипции NF-kappaB-зависимого гена» . Журнал EMBO . 19 (18): 4976–85. DOI : 10.1093 / emboj / 19.18.4976 . PMC 314216 . PMID 10990461 .
Кишор Н., Хюин К.К., Матилаган С., Холл Т., Роу С., Крили Д. и др. (Апрель 2002 г.). «IKK-i и TBK-1 ферментативно отличаются от гомологичного фермента IKK-2: сравнительный анализ рекомбинантных человеческих IKK-i, TBK-1 и IKK-2» . Журнал биологической химии . 277 (16): 13840–7. DOI : 10.1074 / jbc.M110474200 . PMID 11839743 .
Колесница А, Леонарди А., Мюллер Дж., Бониф М., Браун К., Зибенлист Ю. (октябрь 2002 г.). «Ассоциация адаптера TANK с регулятором киназы I kappa B (IKK) NEMO связывает комплексы IKK с киназами IKK epsilon и TBK1» . Журнал биологической химии . 277 (40): 37029–36. DOI : 10.1074 / jbc.M205069200 . PMID 12133833 .
Ли С.Ф., Фудзита Ф., Хираи М., Лу Р., Ниида Х., Наканиши М. (январь 2003 г.). «Геномная структура и характеристика промоторной области гена NAK человека». Джин . 304 : 57–64. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (02) 01179-4 . PMID 12568715 .
Фитцджеральд К.А., МакВиртер С.М., Файя К.Л., Роу, округ Колумбия, Латц Э., Голенбок Д.Т. и др. (Май 2003 г.). «IKKepsilon и TBK1 являются важными компонентами сигнального пути IRF3». Иммунология природы . 4 (5): 491–6. DOI : 10.1038 / ni921 . PMID 12692549 . S2CID 19867234 .
Sharma S, tenOever BR, Grandvaux N, Zhou GP, Lin R, Hiscott J (май 2003 г.). «Запуск противовирусного ответа интерферона через IKK-связанный путь». Наука . 300 (5622): 1148–51. Bibcode : 2003Sci ... 300.1148S . DOI : 10.1126 / science.1081315 . PMID 12702806 . S2CID 42641584 .
Мацуда А, Сузуки Й, Хонда Дж, Мурамацу С, Мацузаки О, Нагано Й и др. (Май 2003 г.). «Крупномасштабная идентификация и характеристика человеческих генов, активирующих сигнальные пути NF-kappaB и MAPK» . Онкоген . 22 (21): 3307–18. DOI : 10.1038 / sj.onc.1206406 . PMID 12761501 .
Сато С., Сугияма М., Ямамото М., Ватанабэ Й., Кавай Т., Такеда К., Акира С. (октябрь 2003 г.). «Адаптер, содержащий домен рецептора Toll / IL-1, индуцирующий IFN-бета (TRIF), связывается с фактором 6, связанным с рецептором TNF, и TANK-связывающей киназой 1, и активирует два различных фактора транскрипции, NF-каппа B и фактор регуляции IFN. 3, в передаче сигналов Toll-подобного рецептора » . Журнал иммунологии . 171 (8): 4304–10. DOI : 10.4049 / jimmunol.171.8.4304 . PMID 14530355 .
Fujita F, Taniguchi Y, Kato T., Narita Y, Furuya A, Ogawa T. и др. (Ноябрь 2003 г.). «Идентификация NAP1, регуляторной субъединицы киназ, связанных с IkappaB, которая усиливает передачу сигналов NF-kappaB» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (21): 7780–93. DOI : 10.1128 / MCB.23.21.7780-7793.2003 . PMC 207563 . PMID 14560022 .
Бауместер Т., Баух А., Раффнер Х., Ангранд П.О., Бергамини Г., Кротон К. и др. (Февраль 2004 г.). «Физическая и функциональная карта пути передачи сигнала человеческого TNF-альфа / NF-каппа B». Природа клеточной биологии . 6 (2): 97–105. DOI : 10.1038 / ncb1086 . PMID 14743216 . S2CID 11683986 .
tenOever BR, Sharma S, Zou W, Sun Q, Grandvaux N, Julkunen I, et al. (Октябрь 2004 г.). «Активация киназ TBK1 и IKKvarepsilon вирусной инфекцией везикулярного стоматита и роль вирусного рибонуклеопротеина в развитии противовирусного иммунитета к интерферону» . Журнал вирусологии . 78 (19): 10636–49. DOI : 10,1128 / JVI.78.19.10636-10649.2004 . PMC 516426 . PMID 15367631 .
Куай Дж., Вутерс Дж., Холл Дж. П., Рао В.Р., Никбарг Э., Ли Б. и др. (Декабрь 2004 г.). «NAK рекрутируется в комплекс TNFR1 TNF-альфа-зависимым образом и опосредует продукцию RANTES: идентификация эндогенных TNFR-взаимодействующих белков с помощью протеомного подхода» . Журнал биологической химии . 279 (51): 53266–71. DOI : 10.1074 / jbc.M411037200 . PMID 15485837 .
Buss H, Dörrie A, Schmitz ML, Hoffmann E, Resch K, Kracht M (декабрь 2004 г.). «Конститутивное и индуцируемое интерлейкином-1 фосфорилирование p65 NF-κB по серину 536 опосредуется множеством протеинкиназ, включая киназу IκB IKK-α, IKK-β, IKK-ε, киназу 1, связывающуюся с членами семейства TRAF (TANK). (TBK1) и неизвестная киназа и связывает p65 с TATA-связывающим белком, связанным с фактором II31, опосредованным транскрипцией интерлейкина-8 » . Журнал биологической химии . 279 (53): 55633–43. DOI : 10.1074 / jbc.M409825200 . PMID 15489227 .

Languages

In other projects