Аутоиммунный регулятор - Autoimmune regulator
Аутоиммунного регулятора ( AIRE ) представляет собой белок , который у человека кодируется AIRE гена . Это ген размером 13kb на хромосоме 21q22.3, содержащий 545 аминокислот. AIRE - это фактор транскрипции, экспрессирующийся в мозговом веществе (внутренней части) вилочковой железы . Это часть механизма, который устраняет самореактивные Т-клетки, которые могут вызвать аутоиммунное заболевание. Он подвергает Т-клетки действию нормальных, здоровых белков из всех частей тела, а Т-клетки, которые реагируют на эти белки, разрушаются.
Каждая Т-клетка распознает определенный антиген, когда он представлен в комплексе с молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHC) антигенпрезентирующей клеткой . Это распознавание осуществляется рецепторами Т-клеток, экспрессируемыми на поверхности клетки. Рецепторы Т-клеток генерируются случайным образом перетасованными сегментами генов, в результате чего образуется очень разнообразная популяция Т-клеток, каждая из которых обладает уникальной антигенной специфичностью. Следовательно, необходимо удалить Т-клетки с рецепторами, которые распознают собственные белки организма, еще находясь в тимусе. Под действием AIRE медуллярные эпителиальные клетки тимуса (mTEC) экспрессируют основные белки из других частей тела (так называемые «тканеограниченные антигены» - TRA), а Т-клетки, которые отвечают на эти белки, удаляются посредством гибели клеток ( апоптоза ). Таким образом, AIRE управляет негативным отбором самоопознавающихся Т-клеток. При дефекте AIRE Т-клетки, распознающие антигены, обычно вырабатываемые организмом, могут покинуть вилочковую железу и войти в кровоток. Это может привести к множеству аутоиммунных заболеваний .
Впервые о гене сообщили две независимые исследовательские группы Aaltonen et al. и Нагамин и др. в 1997 году, которым удалось выделить и клонировать ген из хромосомы 21q22.3 человека. Их работа смогла показать, что мутации в гене AIRE ответственны за патогенез аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I. Более глубокое понимание белка Aire было позже предоставлено Heino et al. в 2000 г. Они показали, что белок Aire в основном экспрессируется в эпителиальных клетках мозгового вещества тимуса с использованием иммуногистохимии.
Функция
В тимусе AIRE вызывает транскрипцию широкого набора органоспецифических генов, которые создают белки , которые обычно экспрессируются только в периферических тканях, создавая «иммунологическую собственную тень» в тимусе. Важно, чтобы аутореактивные Т-клетки, которые прочно связываются с аутоантигеном, удалялись в тимусе (посредством процесса отрицательной селекции ), иначе они могут позже встретиться и связываться со своими соответствующими аутоантигенами и инициировать аутоиммунную реакцию. Таким образом, экспрессия нелокальных белков с помощью AIRE в тимусе снижает угрозу аутоиммунитета , способствуя устранению аутореактивных Т-клеток, которые связывают антигены, которые обычно не обнаруживаются в тимусе. Кроме того, было обнаружено, что AIRE экспрессируется в популяции стромальных клеток, расположенных во вторичных лимфоидных тканях, однако эти клетки, по-видимому, экспрессируют особый набор TRA по сравнению с mTEC.
Исследования на мышах с нокаутом показали, что AIRE функционирует, инициируя транскрипцию разнообразного набора аутоантигенов, таких как инсулин , в тимусе . Эта экспрессия затем позволяет созревающим тимоцитам становиться толерантными к периферическим органам, тем самым подавляя аутоиммунное заболевание.
Ген AIRE также экспрессируется во многих других тканях. Ген AIRE также экспрессируется в подмножестве 33D1 + дендритных клеток мышей и дендритных клеток человека.
Состав
AIRE состоит из многодоменной структуры, которая способна связываться с хроматином и действовать как регулятор транскрипции генов. Специфический состав AIRE включает домен активации и рекрутирования каспаз (CARD), сигнал ядерной локализации (NLS), домен SAND и два пальца гомеодомена растений (PHD). Домен SAND расположен в середине аминокислотной цепи (а.о. 180–280) и опосредует связывание AIRE с фосфатными группами ДНК. Другая потенциальная роль этого домена заключается в закреплении AIRE на гетерологичных белках. Два богатых цистеином пальцевых домена PHD на С-конце AIRE - это PHD1 (аминокислотные остатки 299-340) и PHD2 (аминокислотные остатки 434-475), которые разделены богатой пролином областью аминокислот. Эти домены пальца служат для считывания меток хроматина по степени метилирования в хвосте гистона H3. Более конкретно, PHD1 способен распознавать неметилирование в хвосте H3 как эпигенетическую метку.
Неотъемлемой характеристикой AIRE является его способность гомомеризоваться в димеры и тримеры, что позволяет ему связываться со специфическими олигонуклеотидными мотивами. Это свойство проистекает из области гомогенного окрашивания (HSR), расположенной на N-конце. Из-за α-спиральной структуры пучка с четырьмя спиралями HSR чувствительны к конформационным изменениям гена. Варианты и делеции с участием этого домена вызывают неспособность активировать транскрипцию гена, предотвращая образование олигомеров, и могут привести к APS-1.
Механизм
Вместо связывания с консенсусными последовательностями промоторов гена-мишени, такими как обычные факторы транскрипции, AIRE участвует в скоординированных последовательностях, которые выполняются его мультимолекулярными комплексами. Первым партнером AIRE, который был идентифицирован, является CREB-связывающий белок (CBP), который локализован в ядерных телах и является коактиватором многих факторов транскрипции. Другие партнеры AIRE включают положительный фактор элонгации транскрипции b (P-TEFb) и ДНК-активированную протеинкиназу (DNA-PK). DNA-PK фосфорилирует AIRE in vitro по Thr68 и Ser156. Другой партнер - ДНК-топоизомераза (DNA-TOP) IIα. Этот фермент изомераза воздействует на топологию ДНК и удаляет положительные и отрицательные суперспирали ДНК, вызывая временные разрывы ДНК. В свою очередь, это вызывает релаксацию локального хроматина и помогает инициировать и пост-инициации транскрипции гена. Выполняя разрывы двухцепочечной ДНК, DNA-TOPIIα рекрутирует ДНК-PK и поли- (АДФ-рибоза) полимеразу (PARP1), которые участвуют в разрыве и репарации ДНК посредством негомологичного соединения концов.
Патология
Ген AIRE мутирован при редком аутоиммунном синдроме аутоиммунной полиэндокринопатии типа 1 (APS-1), также известном как аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия (APECED). Различные мутации чаще встречаются среди определенных групп населения в мире. Наиболее частые мутации AIRE происходят в экзонах 1, 2, 6, 8 и 10. Экзоны 1 и 2 кодируют HSR, экзон 6 кодирует домен SAND, экзон 8 находится в домене PHD-1, а экзон 10 расположен в богатой пролином области между двумя пальцевыми доменами PHD. Известные мутации в AIRE включают Arg139X, Arg257X и Leu323SerfsX51.
Нарушение AIRE приводит к развитию ряда аутоиммунных заболеваний, наиболее частыми клиническими состояниями синдрома являются гипопаратиреоз , первичная недостаточность коры надпочечников и хронический кожно-слизистый кандидоз .
Нокаут гена мышиного гомолога Aire создал трансгенную модель мыши , которая используется для изучения механизма болезни у больных людей.
Взаимодействия
Было показано, что аутоиммунный регулятор взаимодействует со связывающим белком CREB .
Смотрите также
- Список человеческих кластеров дифференциации для списка молекул CD
- Иммунная система
- Иммунная толерантность
использованная литература
дальнейшее чтение
- Бьорсес П., Аалтонен Дж., Хорелли-Куйтунен Н., Яспо М.Л., Пелтонен Л. (1998). «Генный дефект APECED: новый ключ к аутоиммунитету» . Молекулярная генетика человека . 7 (10): 1547–53. DOI : 10,1093 / hmg / 7.10.1547 . PMID 9735375 .
- Хейно М., Петерсон П., Кудо Дж., Симидзу Н., Антонаракис С.Е., Скотт Х.С., Крон К. (сентябрь 2001 г.). «APECED мутации в гене аутоиммунного регулятора (AIRE)». Человеческая мутация . 18 (3): 205–11. DOI : 10.1002 / humu.1176 . PMID 11524731 . S2CID 40379449 .
- Сато К., Накадзима К., Имамура Х., Дегучи Т., Хориноути С., Ямадзаки К. и др. (Декабрь 2002 г.). «Новая миссенс-мутация гена AIRE у пациента с аутоиммунной полиэндокринопатией, кандидозом и эктодермальной дистрофией (APECED), сопровождающаяся прогрессирующей мышечной атрофией: отчет о болезни и обзор литературы в Японии» . Эндокринный журнал . 49 (6): 625–33. DOI : 10.1507 / endocrj.49.625 . PMID 12625412 .
- Ruan QG, She JX (март 2004 г.). «Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа и аутоиммунный регулятор». Клиники лабораторной медицины . 24 (1): 305–17. DOI : 10.1016 / j.cll.2004.01.008 . PMID 15157567 .
- Холмдал Р. (март 2007 г.). «Вариабельность и толерантность к аутоантигенам». Европейский журнал иммунологии . 37 (3): 598–601. DOI : 10.1002 / eji.200737152 . PMID 17323409 . S2CID 26685751 .
- Aaltonen J, Björses P, Sandkuijl L, Perheentupa J, Peltonen L (сентябрь 1994 г.). «Аутосомный локус, вызывающий аутоиммунное заболевание: аутоиммунное полигландулярное заболевание I типа, присвоенное хромосоме 21» (PDF) . Генетика природы . 8 (1): 83–7. DOI : 10.1038 / ng0994-83 . hdl : 1765/59110 . PMID 7987397 . S2CID 20365290 .
- Aaltonen J, Horelli-Kuitunen N, Fan JB, Björses P, Perheentupa J, Myers R и др. (Август 1997 г.). «Физическое и транскрипционное картирование с высоким разрешением локуса аутоиммунной полиэндокринопатии-кандидоза-эктодермальной дистрофии на хромосоме 21q22.3 с помощью FISH» . Геномные исследования . 7 (8): 820–9. DOI : 10.1101 / gr.7.8.820 . PMID 9267805 .
- Нагамин К., Петерсон П., Скотт Х.С., Кудо Дж., Миношима С., Хейно М. и др. (Декабрь 1997 г.). «Позиционное клонирование гена APECED». Генетика природы . 17 (4): 393–8. DOI : 10.1038 / ng1297-393 . PMID 9398839 . S2CID 1583134 .
- Скотт Х.С., Хейно М., Петерсон П., Миттаз Л., Лалиоти, доктор медицины, Беттерле С. и др. (Август 1998 г.). «Общие мутации у пациентов с аутоиммунной полиэндокринопатией-кандидозом-эктодермальной дистрофией различного происхождения» . Молекулярная эндокринология . 12 (8): 1112–9. DOI : 10,1210 / me.12.8.1112 . PMID 9717837 .
- Heino M, Scott HS, Chen Q, Peterson P, Mäebpää U, Papasavvas MP и др. (1999). «Мутационные анализы североамериканских пациентов с APS-1». Человеческая мутация . 13 (1): 69–74. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 13: 1 <69 :: AID-HUMU8> 3.0.CO; 2-6 . PMID 9888391 .
- Björses P, Pelto-Huikko M, Kaukonen J, Aaltonen J, Peltonen L, Ulmanen I. (февраль 1999 г.). «Локализация белка APECED в различных ядерных структурах» . Молекулярная генетика человека . 8 (2): 259–66. DOI : 10.1093 / HMG / 8.2.259 . PMID 9931333 .
- Риндерле С., Кристенсен Х.М., Швайгер С., Лехрах Х., Яспо М.Л. (февраль 1999 г.). «AIRE кодирует ядерный белок, локализованный совместно с филаментами цитоскелета: измененное субклеточное распределение мутантов, лишенных цинковых пальцев PHD» . Молекулярная генетика человека . 8 (2): 277–90. DOI : 10.1093 / HMG / 8.2.277 . PMID 9931335 .
- Бьорсес П., Халонен М., Палвимо Дж. Дж., Колмер М., Аалтонен Дж., Эллонен П. и др. (Февраль 2000 г.). «Мутации в гене AIRE: влияние на субклеточную локализацию и трансактивационную функцию белка аутоиммунной полиэндокринопатии-кандидоза-эктодермальной дистрофии» . Американский журнал генетики человека . 66 (2): 378–92. DOI : 10.1086 / 302765 . PMC 1288090 . PMID 10677297 .
- Питкянен Дж., Дукас В., Стернсдорф Т., Накадзима Т., Аратани С., Йенсен К. и др. (Июнь 2000 г.). «Белок аутоиммунного регулятора обладает свойствами транскрипционной трансактивации и взаимодействует с общим коактиватором CREB-связывающим белком» . Журнал биологической химии . 275 (22): 16802–9. DOI : 10.1074 / jbc.M908944199 . PMID 10748110 .
- Pitkänen J, Vähämurto P, Krohn K, Peterson P (июнь 2001 г.). «Субклеточная локализация аутоиммунного белка-регулятора. Характеристика ядерного нацеливания и домена активации транскрипции» . Журнал биологической химии . 276 (22): 19597–602. DOI : 10.1074 / jbc.M008322200 . PMID 11274163 .
- Saugier-Veber P, Drouot N, Wolf LM, Kuhn JM, Frébourg T, Lefebvre H (апрель 2001 г.). «Идентификация новой мутации в гене аутоиммунного регулятора (AIRE-1) во французской семье с аутоиммунной полиэндокринопатией-кандидозом-эктодермальной дистрофией» . Европейский журнал эндокринологии . 144 (4): 347–51. DOI : 10,1530 / eje.0.1440347 . PMID 11275943 .
внешние ссылки
- AIRE + белок в предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Расположение генома человека AIRE и страница сведений о гене AIRE в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O43918 (аутоиммунный регулятор) в PDBe-KB .