С1-ингибитор - C1-inhibitor
С1-ингибитор ( С1-inh , ингибитор С1-эстеразы ) представляет собой ингибитор протеазы, принадлежащий к суперсемейству серпинов . Его основная функция заключается в подавлении системы комплемента для предотвращения спонтанной активации, а также в качестве основного регулятора контактной системы. С1-ингибитор - это белок острой фазы, который циркулирует в крови на уровне около 0,25 г / л . Во время воспаления уровень повышается примерно в 2 раза. C1-ингибитор необратимо связывается и инактивирует протеазы C1r и C1s в комплексе C1 классического пути комплемента. MASP-1 и MASP-2 протеазы в комплексах MBL лектинового пути также инактивированы. Таким образом, C1-ингибитор предотвращает протеолитическое расщепление более поздних компонентов комплемента C4 и C2 посредством C1 и MBL. Хотя C1-ингибитор назван в честь его ингибирующей активности комплемента, он также ингибирует протеазы фибринолитического, свертывающего и кининового путей. Обратите внимание, что C1-ингибитор является наиболее важным физиологическим ингибитором калликреина плазмы , fXIa и fXIIa.
Протеомика
С1-ингибитор - самый крупный представитель суперсемейства серпинов . Можно отметить, что, в отличие от большинства членов семейства, C1-ингибитор имеет 2- доменную структуру. С-концевой домен Серпина подобен другим серпины, который является частью С1-ингибитор , который обеспечивает ингибирующую активность. N-концевой домен (также несколько раз упоминаются как N-концевой хвост ) не является существенным для С1-ингибитора для ингибирования протеазы. Этот домен не похож на другие белки. С1-ингибитор сильно гликозилирован и содержит как N-, так и O-гликаны. N-концевой домен особенно сильно гликозилирован.
Генетика
Ген С1-ингибитора человека ( SERPING1 ) расположен на одиннадцатой хромосоме (11q11-q13.1).
Роль в болезни
Дефицит этого белка связан с наследственным ангионевротическим отеком («наследственный ангионевротический отек») или отеком из-за утечки жидкости из кровеносных сосудов в соединительную ткань. Дефицит С1-ингибитора способствует активации калликреина в плазме, что приводит к продукции вазоактивного пептида брадикинина . Кроме того, расщепление C4 и C2 не контролируется, что приводит к автоактивации системы комплемента. В своей наиболее распространенной форме он проявляется в виде заметного отека лица, рта и / или дыхательных путей, который возникает спонтанно или в результате минимальных триггеров (например, легкой травмы), но такой отек может возникнуть в любой части тела. В 85% случаев уровень С1-ингибитора низкий, в то время как в 15% белок циркулирует в нормальных количествах, но является дисфункциональным. Помимо приступов отека лица и / или боли в животе, он также предрасполагает к аутоиммунным заболеваниям , в первую очередь красной волчанке , из-за своего чахоточного воздействия на факторы комплемента 3 и 4. Мутации в гене, кодирующем C1-ингибитор, SERPING1. , также может играть роль в развитии возрастной дегенерации желтого пятна .
Несмотря на неконтролируемую аутоактивацию, важно отметить, что уровни ключевых компонентов комплемента низкие во время острого приступа, потому что они потребляются - действительно, низкие уровни C4 являются ключевым диагностическим тестом для наследственного ангионевротического отека. Эта ситуация аналогична низким уровням факторов свертывания, обнаруживаемым при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС).
Медицинское использование
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Cinryze, Ruconest, Berinert, другие |
| Другие имена | РВГ-19303 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии | |
| Пути администрирования |
Внутривенно |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Идентификаторы | |
| DrugBank | |
| UNII | |
Наследственный ангионевротический отек
Ингибитор C1, полученный из крови, эффективен, но несет в себе риск, связанный с использованием любого продукта крови человека. Cinryze , ингибитор C1 фармацевтического класса, был одобрен для использования HAE в 2008 году. Это высокоочищенный, пастеризованный и нанофильтрованный плазменный ингибитор C1-эстеразы; он был одобрен для рутинной профилактики приступов ангионевротического отека у подростков и взрослых пациентов с НАО.
Рекомбинантный C1-ингибитор, полученный из молока трансгенных кроликов, Conestat alfa (торговое название Ruconest), одобрен для лечения острых приступов HAE у взрослых.
В то время как терапия ингибитором C1 остро применялась в Европе более 35 лет у пациентов с дефицитом ингибитора C1, появились новые методы лечения острых приступов: ингибитор калликреина в плазме и икатибант антагониста рецепторов брадикинина .
Также были представлены другие продукты, включая продукты, полученные из плазмы, такие как Berinert и Haegarda.
Для других условий
Активация каскада комплемента может вызвать повреждение клеток, поэтому ингибирование каскада комплемента может работать как лекарство в определенных условиях. Например, когда у кого-то случается сердечный приступ , недостаток кислорода в сердечных клетках вызывает некроз в сердечных клетках: умирающие сердечные клетки выбрасывают свое содержимое во внеклеточную среду, что запускает каскад комплемента. Активация каскада комплемента привлекает фагоциты, которые пропускают перекись и другие реагенты, что может увеличить повреждение выживших клеток сердца. Подавление каскада комплемента может уменьшить это повреждение.
Синтез
С1-ингибитор содержится в крови человека; поэтому его можно выделить из донорской крови . Риски передачи инфекционных заболеваний (вирусы, прионы и т. Д.) И относительная дороговизна изоляции препятствовали широкому использованию. Его также можно получить с помощью рекомбинантной технологии, но Escherichia coli (наиболее часто используемый организм для этой цели) не обладает способностью эукариот гликозилировать белки; поскольку C1-ингибитор особенно сильно гликозилирован, эта сиалированная рекомбинантная форма будет иметь короткую циркулирующую жизнь (углеводы не имеют отношения к функции ингибитора). Следовательно, C1-ингибитор также был получен в гликозилированной форме с использованием трансгенных кроликов. Этой форме рекомбинантного С1-ингибитора также был присвоен статус орфанного лекарственного средства для отсроченной функции трансплантата после трансплантации органа и для синдрома утечки капилляров.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Лаппин Д., Уэйли К. (июль 1989 г.). «Регулирование синтеза С1-ингибитора интерферонами и другими агентами». Mitteilungen Института Беринга (84): 180–92. PMID 2478116 .
- Stein PE, Carrell RW (февраль 1995 г.). «Что дисфункциональные серпины говорят нам о молекулярной подвижности и болезни?». Структурная биология природы . 2 (2): 96–113. DOI : 10.1038 / nsb0295-96 . PMID 7749926 . S2CID 21223825 .
- Дэвис А.Е., Бисслер Дж. Дж., Чикарди М. (декабрь 1993 г.). «Мутации в гене ингибитора С1, которые приводят к наследственному ангионевротическому отеку». Mitteilungen Института Беринга (93): 313–20. PMID 8172583 .
- Дэвис А.Е. (январь 2005 г.). «Патофизиология наследственного ангионевротического отека». Клиническая иммунология . 114 (1): 3–9. DOI : 10.1016 / j.clim.2004.05.007 . PMID 15596403 .
- Сиддик З., Макфаден А.Р., Маккласки Д., Уэйли К. (1992). «Единственная делеция основания гена C1-ингибитора вызывает наследственный ангионевротический отек I типа». Человеческая наследственность . 42 (4): 231–4. DOI : 10.1159 / 000154075 . PMID 1339401 .
- Дэвис А.Е., Аулак К., Парад РБ, Стекляйн Х.П., Элдеринг Э., Хак CE, Крамер Дж., Странк Р.С., Бисслер Дж., Розен Ф.С. (август 1992 г.). «Мутации шарнирной области ингибитора С1 вызывают дисфункцию по разным механизмам». Генетика природы . 1 (5): 354–8. DOI : 10.1038 / ng0892-354 . PMID 1363816 . S2CID 29076504 .
- Франги Д., Аулак К.С., Чикарди М., Харрисон Р.А., Дэвис А.Е. (апрель 1992 г.). «Дисфункциональный белок-ингибитор C1 с новой мутацией реактивного центра (Arg-444 -> Leu)» . Письма FEBS . 301 (1): 34–6. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (92) 80204-T . PMID 1451784 . S2CID 28082291 .
- Лаппин Д.Ф., Гук Д., Хилл А., МакШейн Т., Уэйли К. (январь 1992 г.). «Влияние гамма-интерферона на экспрессию гена комплемента в различных типах клеток» . Биохимический журнал . 281 (Pt 2): 437–42. DOI : 10.1042 / bj2810437 . PMC 1130704 . PMID 1531292 .
- Сиддик З., Макфаден А.Р., Лаппин Д.Ф., Уэйли К. (декабрь 1991 г.). «Мутация сайта сплайсинга РНК в гене C1-ингибитора вызывает наследственный ангионевротический отек I типа». Генетика человека . 88 (2): 231–2. DOI : 10.1007 / bf00206079 . PMID 1684567 . S2CID 20492891 .
- Франги Д., Чикарди М., Сика А., Колотта Ф., Агостони А., Дэвис А. Э. (сентябрь 1991 г.). «Нонсенс мутации влияют на уровень информационной РНК ингибитора C1 у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком I типа» . Журнал клинических исследований . 88 (3): 755–9. DOI : 10.1172 / JCI115373 . PMC 295456 . PMID 1885769 .
- Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (апрель 1991 г.). «Полная нуклеотидная последовательность гена ингибитора C1 человека с необычно высокой плотностью элементов Alu». Европейский журнал биохимии . 197 (2): 301–8. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1991.tb15911.x . PMID 2026152 .
- Parad RB, Kramer J, Strunk RC, Rosen FS, Davis AE (сентябрь 1990 г.). «Дисфункциональный C1-ингибитор Та: делеция Lys-251 приводит к приобретению сайта N-гликозилирования» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (17): 6786–90. Bibcode : 1990PNAS ... 87.6786P . DOI : 10.1073 / pnas.87.17.6786 . PMC 54622 . PMID 2118657 .
- Стоппа-Лионнет Д., Картер П. Е., Мео Т., Този М. (февраль 1990 г.). «Кластеры внутригенных Alu-повторов предрасполагают человеческий локус ингибитора C1 к вредным перестройкам» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (4): 1551–5. Bibcode : 1990PNAS ... 87.1551S . DOI : 10.1073 / pnas.87.4.1551 . PMC 53513 . PMID 2154751 .
- Леви Н.Дж., Рамеш Н., Чикарди М., Харрисон Р.А., Дэвис А.Е. (январь 1990 г.). «Наследственный ангионевротический отек типа II, который может быть результатом изменения одного нуклеотида в кодоне аланина-436 в гене ингибитора С1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (1): 265–8. Bibcode : 1990PNAS ... 87..265L . DOI : 10.1073 / pnas.87.1.265 . PMC 53243 . PMID 2296585 .
- Терио А., Уэйли К., Макфаден А. Р., Бойд Э., Коннор Дж. М. (апрель 1990 г.). «Региональная принадлежность гена C1-ингибитора человека к 11q11-q13.1». Генетика человека . 84 (5): 477–9. DOI : 10.1007 / BF00195824 . PMID 2323781 . S2CID 21989261 .
- Аулак К.С., Чикарди М., Харрисон Р.А. (июнь 1990 г.). «Идентификация новой мутации остатка P1 (444Arg ---- Ser) в дисфункциональном белке-ингибиторе C1, содержащемся в плазме наследственного ангионевротического отека II типа» . Письма FEBS . 266 (1–2): 13–6. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (90) 81494-9 . PMID 2365061 . S2CID 35981265 .
- Скривер К., Радзеевска Э., Зильберманн Дж. А., Дональдсон В. Х., Бок СК (февраль 1989 г.). «Мутации CpG в реактивном сайте человеческого ингибитора С1» . Журнал биологической химии . 264 (6): 3066–71. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 94031-7 . PMID 2563376 .
- Арига Т., Игараси Т., Рамеш Н., Парад Р., Чикарди М., Дэвис А.Е. (июнь 1989 г.). «Дефицит ингибитора C1 типа I с небольшой матричной РНК в результате делеции одного экзона» . Журнал клинических исследований . 83 (6): 1888–93. DOI : 10.1172 / JCI114095 . PMC 303909 . PMID 2723063 .
- Този М., Дюпончель С., Бургарель П., Коломб М., Мео Т. (1986). «Молекулярное клонирование человеческого ингибитора С1: гомологии последовательностей с альфа-1-антитрипсином и другими членами суперсемейства серпинов». Джин . 42 (3): 265–72. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (86) 90230-1 . PMID 3089875 .
внешние ссылки
- Расположение генома человека SERPING1 и страница сведений о гене SERPING1 в браузере генома UCSC .
- "SERPING1" . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: I04.024
- B02AB03 ( ВОЗ )
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P05155 (ингибитор плазменной протеазы C1) в PDBe-KB .