Нарушение тринуклеотидного повтора - Trinucleotide repeat disorder
| Нарушение тринуклеотидного повтора | |
|---|---|
| Другие имена | Тринуклеотидное расстройство повторного расширения , Триплет расстройство повторного расширения или повторение нарушение кодонов |
Расстройства тринуклеотидных повторов , также известные как болезни распространения микросателлитов, представляют собой набор из более чем 50 генетических нарушений, вызванных размножением тринуклеотидных повторов , своего рода мутацией, при которой количество копий трех нуклеотидных повторов ( тринуклеотидных повторов) увеличивается до тех пор, пока они не преодолеют порог, выше которого они становятся нестабильными. В зависимости от своего местоположения нестабильный тринуклеотидный повтор может вызывать дефекты в белке, кодируемом геном ; изменить регуляцию экспрессии генов ; производят токсичную РНК или приводят к нестабильности хромосом . В целом, чем больше разрастание, тем быстрее начинается заболевание и тем тяжелее становится заболевание.
Тринуклеотидные повторы - это подмножество более крупного класса нестабильных микросателлитных повторов, которые встречаются во всех геномах .
Первым заболеванием с тринуклеотидным повтором, которое было идентифицировано, был синдром ломкой Х-хромосомы , который с тех пор был сопоставлен с длинным плечом Х-хромосомы . Пациенты несут от 230 до 4000 повторов CGG в гене, вызывающем синдром ломкой Х-хромосомы, у здоровых людей - до 50 повторов, а у носителей заболевания - от 60 до 230 повторов. Хромосомная нестабильность, возникающая в результате этой экспансии тринуклеотидов, клинически проявляется в виде умственной отсталости , отличительных черт лица и макроорхизма у мужчин. Второе заболевание, связанное с триплетными повторами ДНК, синдром ломкой XE , также было выявлено на Х-хромосоме, но оказалось, что оно является результатом увеличенного повтора CCG. Открытие того факта, что тринуклеотидные повторы могут увеличиваться при передаче от поколения к поколению и вызывать заболевание, было первым доказательством того, что не все болезнетворные мутации стабильно передаются от родителей к потомству.
Существует несколько известных категорий нарушений тринуклеотидных повторов. Категория I включает болезнь Хантингтона (HD) и спиноцеребеллярную атаксию . Они вызваны экспансией CAG-повторов в кодирующих белок частях или экзонах конкретных генов. Расширения категории II также обнаруживаются в экзонах и имеют тенденцию быть более фенотипически разнообразными с гетерогенными расширениями, которые обычно невелики по величине. Категория III включает синдром ломкой Х-хромосомы, миотоническую дистрофию , две из спиноцеребеллярных атаксий, ювенильную миоклоническую эпилепсию и атаксию Фридрейха . Эти заболевания обычно характеризуются гораздо более значительным увеличением числа повторов, чем первые две группы, и повторы расположены в интронах, а не в экзонах.
Типы
Некоторые проблемы в синдромах тринуклеотидных повторов возникают из-за изменений в кодирующей области гена, в то время как другие возникают из-за измененной регуляции гена . Более чем в половине этих нарушений повторяющимся тринуклеотидом или кодоном является CAG. В кодирующей области CAG кодирует глутамин (Q), поэтому повторение CAG приводит к образованию полиглутаминового тракта . Эти заболевания обычно называют заболеваниями полиглутамина (или polyQ) . Повторяющиеся кодоны в остальных нарушениях не кодируют глутамин, и они классифицируются как неполиглутаминовые заболевания.
Полиглутаминовые (PolyQ) болезни
| Тип | Ген | Обычные повторы PolyQ | Патогенные повторы PolyQ |
|---|---|---|---|
| DRPLA ( Дентаторубропаллидолуйзийская атрофия ) | ATN1 или DRPLA | 6–35 | 49 - 88 |
| HD ( болезнь Хантингтона ) | HTT | 6–35 | 36 - 250 |
| SBMA ( Спинальная и бульбарная мышечная атрофия ) | AR | 4–34 | 35–72 |
| SCA1 ( спиноцеребеллярная атаксия 1 типа ) | ATXN1 | 6–35 | 49 - 88 |
| SCA2 ( спиноцеребеллярная атаксия 2 типа) | ATXN2 | 14 - 32 | 33 - 77 |
| SCA3 ( спиноцеребеллярная атаксия типа 3 или болезнь Мачадо-Джозефа ) | ATXN3 | 12 - 40 | 55 - 86 |
| SCA6 ( спиноцеребеллярная атаксия типа 6 ) | CACNA1A | 4–18 | 21–30 |
| SCA7 ( спиноцеребеллярная атаксия типа 7) | ATXN7 | 7–17 | 38–120 |
| SCA12 ( спиноцеребеллярная атаксия типа 12) | PPP2R2B | 7–41 | 43–51 |
| SCA17 ( спиноцеребеллярная атаксия 17-го типа) | TBP | 25 - 42 | 47 - 63 |
Неполиглутаминовые заболевания
| Тип | Ген | Кодон | Обычный | Патогенный | Механизм |
|---|---|---|---|---|---|
| FRAXA ( синдром ломкой Х-хромосомы ) | FMR1 | CGG (5 'UTR) | 6–53 | 230+ | аномальное метилирование |
| FXTAS (синдром хрупкого X-ассоциированного тремора / атаксии ) | FMR1 | CGG (5 'UTR) | 6–53 | 55-200 | повышенная экспрессия и новый полиглициновый продукт |
| FRAXE ( Хрупкая умственная отсталость XE ) | AFF2 | CCG (5 'UTR) | 6–35 | 200+ | аномальное метилирование |
| Синдром Баратела-Скотта | XYLT1 | GGC (5 'UTR) | 6–35 | 200+ | аномальное метилирование |
| FRDA ( атаксия Фридрейха ) | FXN | GAA (интрон) | 7 - 34 | 100+ | нарушение транскрипции |
| СД1 ( миотоническая дистрофия 1 типа) | ДМПК | CTG (3 'UTR) | 5–34 | 50+ | На основе РНК; несбалансированные уровни экспрессии DMPK / ZNF9 |
| SCA8 ( спиноцеребеллярная атаксия 8 типа) | SCA8 | CTG (РНК) | 16–37 | 110 - 250 | ? РНК |
Симптомы и признаки
Распространенным симптомом заболеваний polyQ является прогрессирующая дегенерация нервных клеток , обычно поражающая людей в более позднем возрасте. Хотя эти заболевания имеют один и тот же повторяющийся кодон (CAG) и некоторые симптомы, повторы обнаруживаются в разных, неродственных генах. Во всех случаях расширенные повторы CAG транслируются в непрерывную последовательность остатков глутамина, образуя тракт polyQ, и накопление белков polyQ повреждает ключевые клеточные функции, такие как убиквитин-протеасомная система . Однако разные polyQ-содержащие белки повреждают разные подмножества нейронов, что приводит к различным симптомам. По состоянию на 2017 год было известно, что десять неврологических и нервно-мышечных расстройств вызваны повышенным количеством повторов CAG.
В болезни не-PolyQ не разделяют каких - либо симптомов , характерных и в отличие от PolyQ заболеваний. При некоторых из этих заболеваний, таких как синдром ломкой Х-хромосомы, патология вызвана отсутствием нормальной функции белка, кодируемого пораженным геном. В других случаях, таких как миотоническая дистрофия 1 типа, патология вызвана изменением экспрессии или функции белка, опосредованным изменениями в информационной РНК, продуцируемой экспрессией пораженного гена. В третьих, патология вызвана токсичными скоплениями РНК в ядрах клеток.
Генетика
| Количество повторов | Классификация | Статус болезни |
|---|---|---|
| <28 | Обычный | Незатронутый |
| 28–35 | Средний | Незатронутый |
| 36–40 | Пониженная проницаемость | Может быть затронуто |
| > 40 | Полная пенетрантность | Затронутый |
Расстройства, связанные с тринуклеотидными повторами, обычно демонстрируют генетическое предвосхищение : их тяжесть увеличивается с каждым последующим поколением, которое их наследует. Вероятно, это объясняется добавлением повторов CAG в пораженный ген, поскольку ген передается от родителя к ребенку. Например, болезнь Хантингтона возникает при наличии более 35 повторов CAG в гене, кодирующем белок HTT . Родитель с 35 повторами будет считаться нормальным и не будет проявлять никаких симптомов болезни. Однако потомство этого родителя будет подвергаться повышенному риску развития синдрома Гентингтона по сравнению с населением в целом, поскольку для выработки mHTT (мутантного HTT) белка, ответственного за заболевание, потребуется всего лишь добавление еще одного кодона CAG.
Болезнь Хантингтона очень редко возникает спонтанно; это почти всегда результат наследования дефектного гена от пораженного родителя. Тем не менее, спорадические случаи болезни Гентингтона у людей, которые не болели этой болезнью в семье, действительно случаются. Среди этих спорадических случаев чаще встречаются люди, родители которых уже имеют значительное количество повторов CAG в гене HTT , особенно те, чьи повторы приближаются к количеству (36), необходимому для проявления болезни. Каждое последующее поколение в семье, пораженной Хантингтоном, может добавлять дополнительные повторы CAG, и чем больше количество повторов, тем тяжелее заболевание и тем раньше оно начинается. В результате семьи, которые страдали от болезни Гентингтона на протяжении многих поколений, демонстрируют более ранний возраст начала болезни и более быстрое ее прогрессирование.
Нетринуклеотидные расширения
Большинство заболеваний, вызванных разрастанием простых повторов ДНК, связаны с тринуклеотидными повторами, но также известны расширения тетра-, пента- и додекануклеотидных повторов, которые вызывают заболевание. При любом конкретном наследственном заболевании в конкретном гене увеличивается только один повтор.
Механизм
Расширение триплета вызывается проскальзыванием во время репликации ДНК или во время репарационного синтеза ДНК . Поскольку тандемные повторы имеют идентичную последовательность друг другу, спаривание оснований между двумя цепями ДНК может происходить в нескольких точках последовательности. Это может привести к образованию петлевых структур во время репликации ДНК или репарационного синтеза ДНК. Это может привести к многократному копированию повторяющейся последовательности, увеличивая количество повторов. Были предложены дополнительные механизмы с участием гибридных РНК: промежуточных продуктов ДНК.