Иммуноконтрацепция - Immunocontraception

Иммуноконтрацепция - это использование иммунной системы животного для предотвращения оплодотворения потомства. Противозачаточные средства этого типа в настоящее время недоступны для использования людьми.

Обычно иммуноконтрацепция включает введение вакцины, которая вызывает адаптивный иммунный ответ, вызывающий временное бесплодие животного. Противозачаточные вакцины использовались во многих условиях для борьбы с популяциями диких животных. Однако эксперты в этой области считают, что необходимы серьезные инновации, прежде чем иммуноконтрацепция может стать практической формой контрацепции для людей.

До сих пор иммуноконтрацепция была сосредоточена исключительно на млекопитающих . При половом размножении млекопитающих существует несколько мишеней для подавления иммунитета. Их можно разделить на три категории.

Производство гамет

Организмы, которые подвергаются половому размножению, должны сначала произвести гаметы , клетки, которые имеют половину типичного числа хромосом этого вида. Часто иммунитет, который предотвращает производство гамет, также подавляет вторичные половые признаки и поэтому имеет эффекты, аналогичные кастрации .

Функция гамет

После того, как гаметы произведены при половом размножении, две гаметы должны объединиться во время оплодотворения, чтобы сформировать зиготу , которая снова имеет полное типичное количество хромосом этого вида. Методы, нацеленные на функцию гамет, предотвращают это оплодотворение и являются настоящими противозачаточными средствами.

Исход гамет

Вскоре после оплодотворения зигота превращается в многоклеточный эмбрион, который, в свою очередь, превращается в более крупный организм. У плацентарных млекопитающих этот процесс вынашивания происходит внутри репродуктивной системы матери эмбриона. Иммунитет, нацеленный на исход гамет, вызывает аборт эмбриона, находящегося в репродуктивной системе матери.

Медицинское использование

Иммуноконтрацепция в настоящее время недоступна, но изучается.

Препятствия

Вариабельность иммуногенности

Чтобы иммуноконтрацептив был приемлемым для использования человеком, он должен соответствовать или превышать показатели эффективности популярных в настоящее время форм контрацепции. В настоящее время максимальное снижение фертильности за счет вакцин со спермой в лабораторных экспериментах на мышах составляет ~ 75%. Отсутствие эффективности связано с изменчивостью иммуногенности от одного животного к другому. Даже при воздействии одной и той же вакцины у некоторых животных вырабатываются высокие титры антител к антигену вакцины, в то время как у других титры антител относительно низкие. В испытании Eppin, в котором было достигнуто 100% бесплодие, использовалась небольшая выборка (всего 9 обезьян), и даже из этой небольшой выборки 2 обезьяны были исключены из исследования, потому что у них не было достаточно высоких титров антител.

Эта тенденция - высокая эффективность, когда титры антител выше порогового значения в сочетании с вариабельностью в том, сколько животных достигают такого порога, - прослеживается во всех исследованиях иммуноконтрацепции и контроля рождаемости на основе иммунитета. Долгосрочное исследование вакцинации PZP на оленях, которое длилось 6 лет, показало, что бесплодие напрямую связано с титрами антител к PZP. Фаза II клинических испытаний вакцин ХГЧ была довольно успешной среди женщин с титрами антител выше 50 нг / мл, но довольно низкими среди женщин с титрами антител ниже этого порога.

Отсутствие иммунитета слизистых оболочек

Иммунитет слизистых оболочек , который включает иммунную функцию женских половых путей, не так хорошо изучен, как гуморальный иммунитет . Это может быть проблемой для некоторых противозачаточных вакцин. Например, во втором испытании приматов LDH-C _4, которое дало отрицательные результаты, у всех иммунизированных макак развились высокие титры антител против LDH-C ₄ в сыворотке , но антитела против LDH-C ₄ не были обнаружены во влагалище обезьян. жидкости. Если антитела против ЛДГ-С ₄ действительно подавляют оплодотворение, то этот результат подчеркивает, насколько различие в функционировании иммунитета слизистой оболочки от гуморального иммунитета может иметь решающее значение для эффективности противозачаточных вакцин.

Побочные эффекты

Всякий раз, когда возникает иммунный ответ, возникает некоторый риск аутоиммунитета. Таким образом, испытания иммуноконтрацепции обычно проверяют наличие признаков аутоиммунного заболевания . В частности, одна проблема, связанная с вакцинацией против zona pellucida, заключается в том, что в некоторых случаях она, по-видимому, коррелирует с патогенезом яичников. Однако заболевание яичников не наблюдалось во всех испытаниях вакцинации против zona pellucida, и при наблюдении оно не всегда было необратимым.

Производство гамет

Гонадотропин-рилизинг-гормон

Производство гамет индуцируется как у самцов, так и у самок млекопитающих одними и теми же двумя гормонами: фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и лютеинизирующим гормоном (ЛГ). Их производство, в свою очередь, индуцируется единственным рилизинг-гормоном, гонадотропин-рилизинг-гормоном (GnRH), который был в центре внимания большинства исследований иммуноконтрацепции против производства гамет. ГнРГ секретируется гипоталамусом импульсами и перемещается в переднюю долю гипофиза через систему воротной вены . Там он стимулирует выработку ФСГ и ЛГ. ФСГ и ЛГ проходят через общую систему кровообращения и стимулируют работу гонад , включая производство гамет и секрецию половых стероидных гормонов. Таким образом, иммунитет против гонадолиберина снижает выработку ФСГ и ЛГ, что, в свою очередь, снижает выработку гамет и вторичные половые признаки.

Хотя известно, что иммунитет против гонадолиберин оказывает противозачаточное действие в течение некоторого времени, только в 2000-х годах он был использован для разработки нескольких коммерческих вакцин. Equity® Oestrus Control - это вакцина против гонадолиберин, предназначенная для использования у домашних лошадей, не являющихся размножающимися. Repro-Bloc - вакцина против гонадолиберина, предназначенная для использования у домашних животных в целом. Improvac® - вакцина против гонадолиберин, предназначенная для свиней не как противозачаточное средство, а как альтернатива физической кастрации для борьбы с хрящем . В отличие от других продуктов, которые продаются для использования у домашних животных, GonaCon ™ - это вакцина против гонадолиберина, разработанная в рамках инициативы Министерства сельского хозяйства США для использования в борьбе с дикой природой, особенно оленями. GonaCon также использовался на пробной основе для борьбы с кенгуру в Австралии.

Функция гамет

Форма полового размножения, практикуемая большинством плацентарных млекопитающих, является анизогамной , требующей двух разных видов гамет, и аллогамной , так что каждая особь производит только один из двух видов гамет. Меньшая гамета - это сперматозоид , производимый самцами этого вида. Более крупная гамета - это яйцеклетка, производимая самками этого вида. По этой схеме для оплодотворения требуется две гаметы, по одной от особи каждого пола. Иммуноконтрацепция, нацеленная на женскую гамету, сосредоточена на блестящей оболочке . Иммуноконтрацепция, нацеленная на мужскую гамету, задействует множество различных антигенов, связанных с функцией сперматозоидов.

Zona pellucida

Пеллюцидная зона - это гликопротеиновая мембрана, окружающая плазматическую мембрану яйцеклетки. Основная функция блестящей оболочки при воспроизводстве - связывание сперматозоидов. Иммунитет против zonae pellucidae заставляет животное вырабатывать антитела, которые сами связываются zona pellucida. Таким образом, когда сперматозоид встречает яйцеклетку у животного, иммунизированного против zonae pellucidae, сперма не может связываться с яйцеклеткой, потому что ее zona pellucida уже занята антителами. Следовательно, оплодотворение не происходит.

Раннее исследование

Работа, начатая исследователями из Университета Теннесси в 1970-х годах в области иммунитета против zonae pellucidae, привела к его идентификации в качестве антигена-мишени для иммуноконтрацепции. Пригодность zona pellucida обусловлена ​​тем, что она необходима для оплодотворения и содержит по крайней мере один тканеспецифичный, а не видоспецифичный антиген. Тканеспецифичность подразумевает, что иммунитет против zonae pellucidae не будет влиять также на другие ткани в организме иммунизированного животного. Отсутствие видовой специфичности означает, что zonae pellucidae, собранные от животных одного вида, будут вызывать иммунный ответ у животных другого вида, что делает антигены zona pellucida легкодоступными, поскольку zonae pellucidae может быть получен от сельскохозяйственных животных .

Zonagen

В 1987 году была основана фармацевтическая компания под названием Zonagen (позже переименованная в Repros Therapeutics ) с целью разработки вакцин от zona pellucida в качестве альтернативы хирургической стерилизации домашних животных и, в конечном итоге, в качестве противозачаточного средства для использования человеком. Продукты будут основаны на исследованиях делается на Бейлор медицинского колледжа по Бонни С. Данбар , который финансировался Zonagen. Тем не менее, отношения между Zonagen и Бонни Данбар резко оборвались в 1993 году. Несмотря на заявления позже в том же году о неизбежности разработки противозачаточной вакцины и соглашение с Schering AG о финансировании совместной разработки противозачаточной вакцины для использования человеком, вакцины не было. коммерчески доступный, и соглашение с Schering было прекращено после того, как исследования на приматах не оправдали ожиданий. Компания продолжит реализацию других проектов и будет переименована.

Применение к контролю над популяциями диких животных

Также в конце 1980-х годов начались исследования по использованию вакцин на основе zonae pellucidae, собранных у свиней, с целью контроля над дикой природой. Такие вакцины против блестящей оболочки свиней (PZP) были испытаны на содержащихся в неволе и домашних лошадях в 1986 году с обнадеживающими результатами. Это привело к первому успешному полевому испытанию противозачаточных вакцин на диких животных, находящихся в свободном выгуле, в ходе которого были изучены вакцины PZP, использованные на диких лошадях национального побережья острова Ассатиг в 1988 году. Успешные результаты полевых испытаний поддерживались ежегодными бустерными прививками.

После успеха испытаний на лошадях, первоначальные испытания с использованием содержащихся в неволе животных показали многообещающие перспективы использования вакцин PZP с белохвостыми оленями и африканскими слонами . Это привело к успешным полевым испытаниям вакцин PZP на белохвостых оленях в Смитсоновском институте биологии сохранения во Фронт-Рояле, штат Вирджиния, с сентября 1992 по сентябрь 1994 года и на африканских слонах в национальном парке Крюгера в Южной Африке в 1996 году.

В результате этих успехов вакцинация PZP стала самой популярной формой иммуноконтракции для диких животных . По состоянию на 2011 год вакцинацией PZP проходят вакцинацию тысячи животных, в том числе 6 различных видов диких животных, находящихся на свободном выгуле, в 52 различных местах и ​​76 экзотических видов, содержащихся в неволе, в 67 различных зоологических садах.

Био Фарма

В 2012 году исследователи из Университета Бравиджая совместно с фармацевтической компанией Bio Farma получили грант от правительства Индонезии на разработку противозачаточной вакцины zona pellucida для использования человеком. Вместо свиней zonae pellucidae для программы получают от коров . Программа рассчитывает начать массовое производство противозачаточной вакцины в Индонезии не раньше 2013 года.

Вирусные и микробные переносчики

Хотя противозачаточные вакцины можно доставлять дистанционно, они по-прежнему требуют введения каждому отдельному животному, которое должно стать бесплодным. Таким образом, противозачаточные вакцины использовались для борьбы только с относительно небольшими популяциями диких животных. Австралия и Новая Зеландия имеют большие популяции европейских инвазивных видов, для которых такой подход неприменим. Поэтому исследования в этих странах были сосредоточены на генетической модификации вирусов или микроорганизмов, которые инфицируют нежелательные инвазивные виды, чтобы они содержали иммуноконтрацептивные антигены.

Такие исследования включают в себя нацеливание на европейского кролика ( Oryctolagus cuniculus ) в Австралии путем преобразования гликопротеинов zona pellucida кролика в рекомбинантный вирус миксомы . Этот подход вызвал незначительное снижение фертильности у лабораторных кроликов с некоторыми гликопротеинами. Прежде чем такой подход будет готов для полевых испытаний, необходимо дальнейшее повышение эффективности. Исследования также были нацелены на домашнюю мышь ( Mus domesticus ) в Австралии путем конструирования антигенов zona pellucida мышей в рекомбинантный вирус эктромелии и рекомбинантный цитомегаловирус . Последний подход вызвал стойкое бесплодие при введении лабораторным мышам. Однако есть некоторое снижение эффективности, когда он действительно передается вирусным путем.

Помимо кроликов и мышей, этот подход был исследован на других животных. Исследователи попытались воспроизвести аналогичные результаты при нацеливании на рыжую лису ( Vulpes vulpes ) в Австралии с использованием таких векторов, как Salmonella typhimurium , коровьей оспы и собачьего герпесвируса , но пока не удалось добиться снижения фертильности по ряду причин. Первоначальное исследование контроля над обыкновенным опоссумом щеткой ( Trichosurus vulpecula ) в Новой Зеландии с использованием нематоды Parastrongyloides trichosuri выявило его как возможный иммуноконтрацептивный вектор.

Сперма

У плацентарных млекопитающих оплодотворение обычно происходит внутри самки в яйцеводах . Яйцеводы расположены рядом с яичниками, где образуются яйцеклетки. Следовательно, для оплодотворения яйцеклетке необходимо пройти небольшое расстояние до яйцеводов. Напротив, сперматозоиды должны быть очень подвижными, поскольку они откладываются в женских половых путях во время совокупления и должны проходить через шейку матки (у некоторых видов), а также через матку и яйцевод (у всех видов), чтобы достичь яйцеклетки. Подвижные сперматозоиды - это сперматозоиды .

Сперматозоиды защищены от мужской иммунной системы гемато-яичковым барьером . Однако сперматозоиды откладываются в сперме самки , которая в основном представляет собой секрет семенных пузырьков , предстательной железы и бульбоуретральных желез . Таким образом, антитела, вырабатываемые самцом, откладываются у самки вместе со сперматозоидами. Из-за этого, а также из-за большого количества перемещений по женскому репродуктивному тракту, сперматозоиды чувствительны к антителам против сперматозоидов, вырабатываемым самцами, в дополнение к ожидающим антителам против сперматозоидов, вырабатываемым самкой.

Раннее исследование

В 1899 году открытие существования антител против сперматозоидов было независимо сделано Сержем Мечниковым из Института Пастера и лауреатом Нобелевской премии Карлом Ландштейнером .

В 1929 году первая зарегистрированная попытка иммуноконтрацепции была предпринята Моррисом Баскином, клиническим директором Денверского комитета по материнской гигиене. В этом испытании 20 женщинам, у которых было известно, что у них была по крайней мере одна предшествующая беременность, вводили сперму их мужей, и за 1 год наблюдения за этими парами не было зарегистрировано ни одного зачатия. Патент США (номер 2103240) был выдан в 1937 году на этот подход в качестве противозачаточного средства, но на основе этого подхода так и не появился продукт для широкого потребления.

Возобновленный интерес

На протяжении 1990-х годов возобновились исследования в области иммуноконтрацепции, нацеленной на сперматозоиды, в надежде разработать противозачаточную вакцину для использования человеком. В отличие от более ранних исследований, которые изучали противозачаточный эффект иммунных ответов на цельные сперматозоиды, современные исследования сосредоточены на поиске конкретных молекулярных антигенов, которые участвуют в функции сперматозоидов.

Антигены, которые были идентифицированы как потенциальные мишени для иммуноконтрацепции, включают специфические для сперматозоидов пептиды или белки ADAM, LDH-C4, sp10, sp56, P10G, антиген 1 оплодотворения (FA-1), sp17, SOB2, A9D, CD52, YLP12, Eppin. , CatSper, Izumo, связанный со спермой антиген 9 (SPAG9), антиген сперматозоидов человека 80 килодальтон (80 кДа HSA) и ядерный аутоантигенный белок сперматозоидов (tNASP).

Первые испытания на приматах дали неоднозначные результаты. В одном исследовании изучали специфический для сперматозоидов изофермент лактатдегидрогеназы человека (LDH-C ₄ ) в сочетании с Т-клеточным эпитопом для создания синтетического пептида, который действовал как более мощный химерный антиген . Вакцинация самок павианов этим синтетическим пептидом привела к снижению фертильности в испытании. Однако второе исследование, в котором изучалась вакцинация самок макак тем же синтетическим пептидом, не обнаружило снижения фертильности.

С тех пор исследование, посвященное вакцинации на основе ингибитора эпидидимальной протеазы (Eppin) самцов макак, показало, что вакцинация против антигенов сперматозоидов может быть эффективным обратимым противозачаточным средством для самцов приматов. В то время как 4 из 6 контрольных обезьян оплодотворяли самок во время испытания, ни одна из 7 обезьян, включенных в испытание, которые были вакцинированы против самок, оплодотворенных эппином, и 4 из этих 7 вакцинированных обезьян восстановили свою фертильность в течение полутора лет наблюдения после испытания. .

Это показало, что иммуноконтрацепция спермы не только может быть эффективной, но и может иметь несколько преимуществ перед вакцинами от zona pellucida. Например, вакцины против спермы могут использоваться не только женщинами, но и мужчинами.

Кроме того, хотя в пеллюцидной оболочке относительно мало гликопротеинов и, следовательно, относительно мало антигенов-мишеней для вакцин пеллюцида, было идентифицировано более десятка предполагаемых антигенов-мишеней для ингибирования функции сперматозоидов. Такое относительное обилие предполагаемых антигенов-мишеней делает перспективы мультивалентной вакцины лучше для вакцин для сперматозоидов. Исследование, в котором изучалось использование одной такой поливалентной вакцины у самок макак, показало, что обезьяны вырабатывали антитела против всех антигенов, включенных в вакцину, что свидетельствует об эффективности поливалентного подхода.

Наконец, в то время как наблюдается аутоиммунный яичников Патогенез найдены в некоторых исследованиях с использованием вакцин пеллюцида Zona, антитела против спермы не могут иметь неблагоприятные последствия для здоровья, так как антитела против спермы получают до 70% мужчин, у которых были вазэктомии , и было проведено много исследований возможных неблагоприятных побочных эффектов процедуры вазэктомии для здоровья.

Пассивный иммунитет

Вакцина индуцирует активный иммунитет, когда животному вводят антигены, которые заставляют его само вырабатывать желаемые антитела. При пассивном иммунитете желаемые титры антител достигаются путем инъекции антител непосредственно животному. Эффективность такого подхода к иммуноконтрацепции была продемонстрирована еще в 1970-х годах с использованием антител против zonae pellucidae у мышей во время исследования механизма, с помощью которого такие антитела ингибируют фертильность. Поскольку вариабельность индивидуального иммунного ответа является препятствием для вывода на рынок противозачаточных вакцин, было проведено исследование подхода к контрацепции посредством пассивной иммунизации в качестве альтернативы, которая была бы менее продолжительной, но более близкой к рынку. Исследования, проведенные с использованием технологии фагового дисплея на лимфоцитах иммунофертильных мужчин, привели к выделению, характеристике и синтезу специфических антител, которые подавляют фертильность, действуя против нескольких известных антигенов сперматозоидов. Это подробное молекулярное знание антиспермальных антител может быть использовано при разработке пассивного иммуноконтрацептивного продукта.

Исход гамет

Хорионический гонадотропин человека

Большинство исследований иммунитета, подавляющего исход гамет, было сосредоточено на хорионическом гонадотропине ​​человека (ХГЧ). ХГЧ не требуется для оплодотворения, но вскоре после этого он секретируется эмбрионами. Следовательно, иммунитет против ХГЧ не препятствует оплодотворению. Однако было обнаружено, что антитела к ХГЧ предотвращают имплантацию эмбрионов мартышек в эндометрий матки их матери.

Основная функция ХГЧ - поддерживать желтое тело яичника во время беременности в период, когда он обычно распадается в рамках регулярного менструального цикла . В течение первых 7–9 недель у людей желтое тело выделяет прогестерон, необходимый для поддержания жизнеспособности эндометрия во время беременности. Следовательно, иммунитет против ХГЧ в течение этого периода времени будет действовать как абортивное средство, что подтверждено экспериментами на бабуинах . В научной литературе для обозначения вакцин ХГЧ используется более широкий термин «противозачаточная вакцина», а не «противозачаточная вакцина».

Клинические испытания

Исследования, начатые в 1970-х годах, привели к клиническим испытаниям на людях противозачаточной вакцины ХГЧ. В ходе клинических испытаний фазы I (безопасность) было обследовано 15 женщин из клиник в Хельсинки, Финляндия , Уппсала, Швеция , Баия, Бразилия и Сантьяго, Чили, с вакциной, полученной путем конъюгирования бета-субъединицы ХГЧ с столбнячным анатоксином . У женщин ранее были перевязки маточных труб . В испытании иммунный ответ был обратимым, и никаких серьезных проблем со здоровьем обнаружено не было.

За этим последовали другой фаза I суда в 1977-1978 следственном ранее стерилизованные женщина в 5 учреждениях в Индии с более мощной вакциной , что в сочетании с бета - субъединицы ХГЧ с альфа - субъединицей овечьего лютеинизирующего гормона с образованием heterospecies димера , конъюгированным с оба столбняком анатоксин и дифтерийный анатоксин. Использовали несколько носителей, потому что было обнаружено, что небольшой процент женщин приобрел специфическую иммуносупрессию в результате многократных инъекций конъюгатов с одним и тем же носителем.

Эта более мощная версия вакцины использовалась в испытании фазы II (эффективность) в течение 1991-1993 годов, которое проводилось в 3 местах: Всеиндийский институт медицинских наук , больница Сафдарджунг в Нью-Дели и Институт последипломного медицинского образования и исследований. в Чандигархе . Первичная иммунизация состояла из 3 инъекций с 6-недельными интервалами, и 148 женщин, которые, как известно, ранее были фертильными, завершили первичную иммунизацию. Все женщины вырабатывали антитела против ХГЧ, но только у 119 (80%) титры антител явно превышали 50 нг / мл, что было оценочным уровнем эффективности. Образцы крови отбирались дважды в месяц, и бустерные инъекции делались, когда титры антител опускались ниже 50 нг / мл у женщин, которые хотели продолжить использование вакцины. По завершении исследования после 1224 наблюдаемых менструальных циклов только 1 беременность произошла у женщины с уровнем титра антител выше 50 нг / мл, и 26 беременностей произошли у женщин с титрами ниже 50 нг / мл.

Применение в терапии рака

После этих клинических исследований вакцинации ХГЧ в качестве метода контроля над рождаемостью было обнаружено, что ХГЧ экспрессируется в определенных видах злокачественных новообразований , включая рак груди, аденокарциному простаты, прогрессирующую карциному вульвы, карциному мочевого пузыря, аденокарциному поджелудочной железы, карциному шейки матки и т. Д. рак желудка, плоскоклеточный рак полости рта и ротоглотки, рак легких и колоректальный рак. Следовательно, иммунитет против ХГЧ имеет такие применения, как визуализация раковых клеток, избирательная доставка цитотоксических соединений к опухолевым клеткам и, по крайней мере, в одном случае, прямой терапевтический эффект путем предотвращения образования, ингибирования роста и вызывая некроз опухолей. Это вызвало интерес к разработке вакцин ХГЧ специально для лечения рака.

Текущее исследование

Вакцина, испытанная в ходе клинических испытаний фазы II в Индии, не получила дальнейшего развития, поскольку она давала титры антител 50 нг / мл в течение как минимум 3 месяцев только у 60% женщин, участвовавших в испытании. Текущие исследования противозачаточных вакцин ХГЧ направлены на повышение иммуногенности. Вакцина, в которой бета-субъединица ХГЧ слита с субъединицей B термолабильного энтеротоксина Escherichia coli, оказалась эффективной у лабораторных мышей. Он был одобрен Индийским национальным комитетом по генетическим манипуляциям и производится для доклинических токсикологических испытаний. Если установлено, что он безопасен, его планируют для клинических испытаний.

Контроль над дикой природой

Иммуноконтрацепция - одна из немногих альтернатив смертоносным методам прямого контроля над популяциями диких животных. Хотя еще в 1950-х годах проводились исследования по использованию гормональных контрацептивов для борьбы с дикой природой, в результате которых производились фармакологически эффективные продукты, все они оказались неэффективными для борьбы с дикой природой по ряду практических причин. С другой стороны, полевые испытания иммуноконтрацепции в дикой природе показали, что противозачаточные вакцины могут быть доставлены дистанционно с помощью пистолета-захвата , безопасны для использования у беременных животных, обратимы и вызывают длительное бесплодие, преодолевая эти практические ограничения.

Одна из проблем, связанных с использованием гормональных контрацептивов в целом, но особенно в дикой природе, заключается в том, что используемые половые стероидные гормоны легко передаются, часто через пищевую цепочку , от животного к животному. Это может привести к непредвиденным экологическим последствиям. Например, было обнаружено, что у рыб, подвергшихся воздействию очищенных сточных вод человека, концентрации синтетического гормона левоноргестрела в плазме крови выше, чем у людей, принимающих гормональные контрацептивы. Поскольку антигены, используемые в противозачаточных вакцинах, являются белками, а не стероидами, они нелегко передаются от животного к животному без потери функции.

использованная литература