Молекулярный паттерн, связанный с повреждениями - Damage-associated molecular pattern
Молекулярные паттерны, связанные с повреждением ( DAMP ) - это молекулы внутри клеток, которые являются компонентом врожденного иммунного ответа, высвобождаемого из поврежденных или умирающих клеток из-за травмы или инфекции, вызванной патогеном . Они также известны как опасность ассоциированных молекулярных моделей , сигналы опасности и alarmin , потому что они служат в качестве предупредительного знака для организма , чтобы предупредить его о каких - либо повреждений или инфекции в его клетках. DAMP - это эндогенные сигналы опасности , которые выводятся во внеклеточное пространство в ответ на повреждение клетки травмой или патогеном. Как только DAMP высвобождается из клетки, он способствует неинфекционной воспалительной реакции путем связывания с рецептором распознавания образов . Воспаление является ключевым аспектом врожденного иммунного ответа, поскольку оно используется для смягчения будущего ущерба для организма путем удаления вредных захватчиков из пораженной области и запуска процесса заживления. Например, цитокин IL-1α представляет собой DAMP, который возникает в ядре клетки, который, будучи выпущенным во внеклеточное пространство, связывается с PRR IL-1R, который, в свою очередь, инициирует воспалительную реакцию на травму или патоген, который инициировал высвобождение IL-1 α . В отличие от неинфекционного воспалительного ответа, вызываемого DAMP, молекулярные паттерны, связанные с патогенами, инициируют и поддерживают воспалительный ответ, индуцированный инфекционным патогеном. Многие DAMP являются ядерными или цитозольными белками с определенной внутриклеточной функцией, которые высвобождаются за пределы клетки после повреждения ткани. Это перемещение из внутриклеточного пространства во внеклеточное пространство перемещает DAMPs из восстанавливающей среды в окислительную , вызывая их функциональную денатурацию , что приводит к их потере функции. Помимо вышеупомянутых ядерных и цитозольных DAMP, существуют другие DAMP, происходящие из различных источников, таких как митохондрии , гранулы , внеклеточный матрикс , эндоплазматический ретикулум и плазматическая мембрана .
Обзор
DAMPs и их рецепторы характеризуются как:
| Источник | Основные DAMP | Рецепторы | |
|---|---|---|---|
| Внеклеточный матрикс | Biglycan | TLR2, TLR4, NLRP3 | |
| Декорин | TLR2, TLR4 | ||
| Версикан | TLR2, TLR6, CD14 | ||
| LMW гиалуронан | TLR2, TLR4, NLRP3 | ||
| Гепаран сульфат | TLR4 | ||
| Фибронектин (домен EDA) | TLR4 | ||
| Фибриноген | TLR4 | ||
| Тенасцин C | TLR4 | ||
| Внутриклеточные отсеки | Цитозоль | Мочевая кислота | NLRP3, P2X7 |
| Белки S100 | TLR2, TLR4, RAGE | ||
| Белки теплового шока | TLR2, TLR4, CD91 | ||
| АТФ | P2X7, P2Y2 | ||
| F-актин | ДНГР-1 | ||
| Циклофилин А | CD147 | ||
| Aβ | TLR2, NLRP1, NLRP3, CD36, RAGE | ||
| Ядерная | Гистоны | TLR2, TLR4 | |
| HMGB1 | TLR2, TLR4, RAGE | ||
| HMGN1 | TLR4 | ||
| ИЛ-1α | ИЛ-1Р | ||
| Ил-33 | ST2 | ||
| SAP130 | Mincle | ||
| ДНК | TLR9, AIM2 | ||
| РНК | TLR3, TLR7, TLR8, RIG-I, MDAS | ||
| Митохондрии | мтДНК | TLR9 | |
| TFAM | ЯРОСТЬ | ||
| Формил пептид | FPR1 | ||
| mROS | NLRP3 | ||
| Эндоплазматическая сеть | Кальретикулин | CD91 | |
| Гранулы | Defensins | TLR4 | |
| Кателицидин (LL37) | P2X7, FPR2 | ||
| Нейротоксин, полученный из эозинофилов | TLR2 | ||
| Гранулизин | TLR4 | ||
| Плазматическая мембрана | Syndecans | TLR4 | |
| Глипиканы | TLR4 |
История
Две статьи, появившиеся в 1994 году, предвещали более глубокое понимание врожденной иммунной реактивности, определяя последующий характер адаптивного иммунного ответа. Первое было предложено хирургами-трансплантологами, которые провели проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Введение рекомбинантной супероксиддисмутазы человека (rh-SOD) реципиентам трупных почечных аллотрансплантатов продемонстрировало длительную выживаемость пациента и трансплантата с улучшением как острых, так и хронических событий отторжения. Они предположили, что эффект был связан с его антиоксидантным действием на начальное ишемическое / реперфузионное повреждение почечного аллотрансплантата , тем самым снижая иммуногенность аллотрансплантата и «благодарных мертвых» или стрессированных клеток. Таким образом, было замечено, что реперфузионное повреждение, опосредованное свободными радикалами, вносит вклад в процесс врожденных и последующих адаптивных иммунных ответов.
Второй предполагал возможность того, что иммунная система обнаружила «опасность» с помощью серии так называемых молекул молекулярных паттернов, связанных с повреждениями (DAMP), работающих во взаимодействии как с положительными, так и с отрицательными сигналами, поступающими из других тканей. Таким образом, эти статьи предвосхитили современное понимание роли DAMP и редокс, рассмотренных здесь, важных, по-видимому, для устойчивости растений и животных к патогенам и реакции на клеточное повреждение или повреждение. Хотя многие иммунологи ранее отмечали, что различные «сигналы опасности» могут инициировать врожденный иммунный ответ, «DAMP» был впервые описан Сеонгом и Матцингером в 2004 году.
Примеры
DAMP сильно различаются в зависимости от типа клетки ( эпителиальной или мезенхимальной ) и поврежденной ткани, но все они имеют общую черту - стимуляцию врожденного иммунного ответа в организме.
- Белки DAMP включают внутриклеточные белки, такие как белки теплового шока или HMGB1, и материалы, полученные из внеклеточного матрикса, которые образуются после повреждения ткани, такие как фрагменты гиалуронана.
- Небелковые DAMPs включают АТФ, мочевую кислоту, сульфат гепарина и ДНК.
В людях
Белковые DAMPs
- Блок 1 группы высокой подвижности: HMGB1, член семейства белков HMG, представляет собой прототипичный ассоциированный с хроматином LSP (секретируемый белок без лидера), секретируемый гемопоэтическими клетками посредством пути, опосредованного лизосомами . HMGB1 является основным медиатором эндотоксинового шока и распознается некоторыми иммунными клетками как DAMP, вызывая воспалительный ответ. Известно, что он вызывает воспаление путем активации пути NF-kB путем связывания с TLR, TLR4, TLR9 и RAGE (рецептор конечных продуктов гликирования). HMGB1 может также индуцировать созревание дендритных клеток за счет активации CD80 , CD83 , CD86 и CD11c и продукции других провоспалительных цитокинов в миелоидных клетках (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8), и это может привести к повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1) на эндотелиальных клетках .
- ДНК и РНК: присутствие ДНК в любом месте, кроме ядра или митохондрий , воспринимается как DAMP и запускает ответы, опосредованные TLR9 и DAI, которые управляют активацией клеток и иммунореактивностью. Некоторые ткани, такие как кишечник, подавляются ДНК в их иммунном ответе, потому что кишечник заполнен триллионами микробиоты , которые помогают расщеплять пищу и регулировать иммунную систему. Без подавления ДНК кишечник обнаружит эту микробиоту как вторгающихся патогенов и инициирует воспалительную реакцию, которая будет пагубной для здоровья организма, потому что, хотя микробиота может быть чужеродными молекулами внутри хозяина, они имеют решающее значение для укрепления здоровья хозяина. Точно так же поврежденные РНК, высвобождаемые из кератиноцитов, подвергшихся воздействию УФ-В, активируют TLR3 на интактных кератиноцитах. Активация TLR3 стимулирует выработку TNF-альфа и IL-6, которые вызывают кожное воспаление, связанное с солнечным ожогом.
- Белки S100: S100 представляет собой мультигенное семейство белков, модулируемых кальцием, участвующих во внутриклеточной и внеклеточной регуляторной активности, связанной с раком, а также с повреждением тканей, особенно нейронов. Их основная функция - управление хранением и перемешиванием кальция. Хотя они выполняют различные функции, включая пролиферацию , дифференциацию , миграцию и энергетический метаболизм , они также действуют как DAMP, взаимодействуя со своими рецепторами (TLR2, TLR4, RAGE) после того, как они высвобождаются из фагоцитов .
- Моно- и полисахариды: способность иммунной системы распознавать фрагменты гиалуронана является одним из примеров того, как DAMPs могут быть сделаны из сахаров.
Небелковые DAMPs
- Метаболиты пурина: нуклеотиды (например, АТФ ) и нуклеозиды (например, аденозин ), которые достигли внеклеточного пространства, также могут служить сигналами опасности, передавая сигналы через пуринергические рецепторы . АТФ и аденозин высвобождаются в высоких концентрациях после катастрофического разрушения клетки, как это происходит при некротической гибели клетки. Внеклеточный АТФ запускает дегрануляцию тучных клеток, передавая сигналы через рецепторы P2X7 . Точно так же аденозин запускает дегрануляцию через рецепторы P1 . Мочевая кислота также является эндогенным сигналом опасности, исходящим от поврежденных клеток. Аденозинтрифосфат (АТФ) и мочевая кислота, которые являются метаболитами пурина, активируют инфламмасомы семейства NLR, содержащие пириновый домен (NLRP) 3, чтобы индуцировать IL-1β и IL-18.
В растениях
Было обнаружено, что DAMP в растениях стимулируют быстрый иммунный ответ, но без воспаления, которое характерно для DAMP у млекопитающих. Как и DAMP млекопитающих, растительные DAMP имеют цитозольную природу и высвобождаются во внеклеточное пространство после повреждения клетки, вызванного травмой или патогеном. Основное различие в иммунной системе между растениями и млекопитающими заключается в том, что у растений отсутствует адаптивная иммунная система , поэтому растения не могут определить, какие патогены атаковали их раньше, и, таким образом, легко опосредуют эффективный иммунный ответ на них. Чтобы восполнить этот недостаток защиты, растения используют пути иммунитета, запускаемого паттерном (PTI), и иммунитета, запускаемого эффектором (ETI), для борьбы с травмами и патогенами. PTI является первой линией защиты растений и запускается PAMP, чтобы инициировать передачу сигнала по всему растению о повреждении клетки. Наряду с PTI, DAMP также высвобождаются в ответ на это повреждение, но, как упоминалось ранее, они не инициируют воспалительную реакцию, как их аналоги у млекопитающих. Основная роль DAMPs в растениях заключается в том, чтобы действовать как мобильные сигналы, инициируя ответные реакции на раны и способствуя восстановлению повреждений. Между путём PTI и DAMP у растений происходит большое перекрытие, и растительные DAMP эффективно действуют как усилители PTI. ETI всегда возникает после пути PTI и высвобождения DAMP и является последней реакцией на патоген или травму, которая в конечном итоге приводит к запрограммированной гибели клеток. Пути передачи сигналов PTI и ETI используются в сочетании с DAMP, чтобы быстро подать сигнал остальной части растения, чтобы активировать его врожденный иммунный ответ и бороться с вторгающимся патогеном или опосредовать процесс заживления от повреждений, вызванных травмой.
Растительные DAMP и их рецепторы характеризуются как:
| Категория | ВЛАЖНЫЙ | Молекулярная структура или эпитоп | Источник или предшественник | Рецепторный или сигнальный регулятор | Завод |
| Кутикула эпидермиса | Кутиновые мономеры | C16 и C18 гидрокси и эпоксидные жирные кислоты | Кутикула эпидермиса | Неизвестный | Arabidopsis thaliana , Solanum lycopersicum |
| Фрагменты полисахаридов клеточной стенки или продукты разложения | OGs | Полимеры 10–15 α-1-4-связанных GalAs | Пектин клеточной стенки | WAK1 ( A. thaliana ) | A. thaliana , G. max , N. tabacum. |
| Целлоолигомеры | Полимеры 2-7 β-1,4-связанных глюкоз | Целлюлоза клеточной стенки | Неизвестный | A. thaliana | |
| Ксилоглюкановые олигосахариды | Полимеры β-1,4-связанной глюкозы с боковыми цепями ксилозы, галактозы и фруктозы | Гемицеллюлоза клеточной стенки | Неизвестный | A. thaliana , Vitis vinifera | |
| Метанол | Метанол | Пектин клеточной стенки | Неизвестный | A. thaliana , Nicotiana tabacum | |
| Апопластные пептиды и белки | CAPE1 | 11-а.о. пептид | Апопластический PR1 | Неизвестный | A. thaliana , S. lycopersicum |
| GmSUBPEP | 12-а.о. пептид | Апопластический субтилаза | Неизвестный | Глицин макс | |
| Схватить | 11-а.о. пептид | Цитозольный GRI | PRK5 | A. thaliana | |
| Systemin | 18-аминокислотный пептид ( S. lycopersicum ) | Цитозольный просистемин | SYR1 / 2 ( S. lycopersicum ) | Некоторые виды пасленовых | |
| HypSys | 15-, 18- или 20-аминокислотные пептиды | Апопластический или цитоплазматический препроГипСис | Неизвестный | Некоторые виды пасленовых | |
| Перец | 23∼36-аминокислотные пептиды ( A. thaliana ) | Цитозольные и вакуолярные PROPEP | PEPR1 / 2 ( A. thaliana ) | A. thaliana , Zea mays , S. lycopersicum , Oryza sativa | |
| PIP1 / 2 | 11-аминокислотные пептиды | Апопластический препроПИП1 / 2 | RLK7 | A. thaliana | |
| GmPep914 / 890 | 8-аа пептид | Апопластный или цитоплазматический GmproPep914 / 890 | Неизвестный | Г. макс | |
| Zip1 | 17-аминокислотный пептид | Апопластический PROZIP1 | Неизвестный | З. майс | |
| IDL6p | 11-а.о. пептид | Апопластические или цитоплазматические предшественники IDL6 | HEA / HSL2 | A. thaliana | |
| RALF | ∼50-аминокислотные пептиды, богатые цистеином | Апопластические или цитоплазматические предшественники RALF | FER ( A. thaliana ) | A. thaliana , N. tabacum , S. lycopersicum. | |
| PSK | 5-аа пептиды | Апопластические или цитоплазматические предшественники PSK | ПСКР1 / 2 ( A. thaliana ) | A. thaliana , S. lycopersicum | |
| HMGB3 | Белок HMGB3 | Цитозольный и ядерный HMGB3 | Неизвестный | A. thaliana | |
| Инцептин | 11-а.о. пептид | Γ-субъединица хлоропластной АТФ-синтазы | Неизвестный | Vigna unguiculata | |
| Внеклеточные нуклеотиды | eATP | АТФ | Цитозольный АТФ | DORN1 / P2K1 ( A. thaliana ) | A. thaliana , N. tabacum |
| eNAD (P) | НАД (P) | Цитозольный НАД (P) | LecRK-I.8 | A. thaliana | |
| Эдна | Фрагменты ДНК длиной менее 700 п.н. | Цитозольная и ядерная ДНК | Неизвестный | Phaseolus vulgaris , P. lunatus , Pisum sativum , Z. mays | |
| Внеклеточные сахара | Внеклеточные сахара | Сахароза, глюкоза, фруктоза, мальтоза | Цитозольные сахара | RGS1 ( A. thaliana ) | A. thaliana , N. tabacum , Solanum tuberosum. |
| Внеклеточные аминокислоты и глутатион | Протеиногенные аминокислоты | Глутамат, цистеин, гистидин, аспарагиновая кислота | Цитозольные аминокислоты | GLR3.3 / 3.6 или другие ( A. thaliana ) | A. thaliana , S. lycopersicum , Oryza sativa |
| Глутатион | Глутатион | Цитозольный глутатион | GLR3.3 / 3.6 ( A. thaliana ) | A. thaliana |
Многие DAMP млекопитающих имеют аналоги DAMP в растениях. Одним из примеров является белок группы с высокой подвижностью . У млекопитающих есть белок HMGB1, а у Arabidopsis thaliana - белок HMGB3.
Клинические цели при различных заболеваниях
Предотвращение высвобождения DAMP и блокирование рецепторов DAMP теоретически остановит воспаление, вызванное травмой или инфекцией, и уменьшит боль для пострадавшего. Это особенно важно во время операций, которые могут вызвать воспаление, что делает операцию более сложной и опасной для завершения. Блокирование DAMP также имеет теоретическое применение в терапии для лечения таких заболеваний, как артрит , рак , ишемическая реперфузия , инфаркт миокарда и инсульт . Эти теоретические терапевтические возможности включают:
- Предотвращение высвобождения DAMP - проапоптотические препараты, платины, этилпируват
- Нейтрализация или внеклеточная блокировка DAMPs - анти-HMGB1, расбуриказа, sRAGE и т. Д.
- Блокирование рецепторов DAMP или их передачи сигналов - низкомолекулярные антагонисты RAGE, антагонисты TLR4, антитела к DAMP-R
DAMPs можно использовать в качестве биомаркеров воспалительных заболеваний и потенциальных терапевтических мишеней. Например, повышение уровня S100A8 / A9 связано с прогрессированием остеофитов при раннем остеоартрите человека , что позволяет предположить, что белки S100 могут использоваться в качестве биомаркеров для диагностики прогрессирующего остеоартрита. Кроме того, DAMP может быть полезным прогностическим фактором рака. Это улучшит классификацию пациентов, и пациентам будет назначена подходящая терапия с помощью DAMP. Регулирование передачи сигналов DAMP может быть потенциальной терапевтической мишенью для уменьшения воспаления и лечения заболеваний. Например, введение нейтрализующих антител HMGB1 или усеченного белка A-бокса, производного от HMGB1, улучшало артрит на моделях индуцированного коллагеном артрита на грызунах. Сообщалось также о клинических испытаниях ингибиторов HSP. В отношении немелкоклеточного рака легкого ингибиторы HSP27, HSP70 и HSP90 проходят клинические испытания. Кроме того, лечение dnaJP1, который представляет собой синтетический пептид, полученный из DnaJ (HSP40), оказало лечебное действие на пациентов с ревматоидным артритом без серьезных побочных эффектов. Взятые вместе, DAMP могут быть полезными терапевтическими мишенями для различных заболеваний человека, включая рак и аутоиммунные заболевания.
DAMPs могут запускать реэпителизацию при повреждении почек », внося вклад в эпителиально-мезенхимальный переход и, возможно, в дифференцировку и пролиферацию миофибробластов . Эти открытия предполагают, что DAMPs вызывают не только иммунное повреждение, но также регенерацию почек и почечное рубцевание. Например, DAMP, агонистические по отношению к TLR2, активируют почечные клетки-предшественники для восстановления эпителиальных дефектов в поврежденных канальцах. TLR4-агонистические DAMP также побуждают почечные дендритные клетки высвобождать IL-22, который также ускоряет реэпителизацию канальцев при ОПП. Наконец, DAMPs также способствуют фиброзу почек, индуцируя NLRP3, который также способствует передаче сигналов рецептора TGF-β.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Качмарек А., Ванденабеле П., Крыско Д.В. (февраль 2013 г.). «Некроптоз: высвобождение молекулярных паттернов, связанных с повреждениями, и его физиологическое значение» . Иммунитет . 38 (2): 209–23. DOI : 10.1016 / j.immuni.2013.02.003 . PMID 23438821 .
- Крыско Д.В., Гарг А.Д., Качмарек А., Крыско О., Агостинис П., Ванденабеле П. (декабрь 2012 г.). «Иммуногенная клеточная смерть и DAMPs в терапии рака». Обзоры природы. Рак . 12 (12): 860–75. DOI : 10.1038 / nrc3380 . PMID 23151605 . S2CID 223813 .
- Гарг А.Д., Новис Д., Голаб Дж., Ванденабеле П., Крыско Д.В., Агостинис П. (январь 2010 г.). «Иммуногенная клеточная смерть, DAMPs и противоопухолевые средства: новое слияние». Biochimica et Biophysica Acta . 1805 (1): 53–71. DOI : 10.1016 / j.bbcan.2009.08.003 . PMID 19720113 .
- Гарг А.Д., Крыско Д.В., Ванденабеле П., Агостинис П. (май 2011 г.). «DAMPs и фотоокислительный стресс, опосредованный PDT: изучение неизвестного» . Фотохимические и фотобиологические науки . 10 (5): 670–80. DOI : 10.1039 / C0PP00294A . hdl : 1854 / LU-1224416 . PMID 21258717 .
- Крыско Д.В., Агостинис П., Крыско О., Гарг А.Д., Бахерт С., Ламбрехт Б.Н., Ванденабеле П. (апрель 2011 г.). «Возникающая роль молекулярных паттернов, связанных с повреждениями, происходящих из митохондрий, в воспалении». Направления иммунологии . 32 (4): 157–64. DOI : 10.1016 / j.it.2011.01.005 . PMID 21334975 .
- Группа молекулярных структур, связанных с повреждениями, Питтсбургский университет
- Lotze MT, Deisseroth A, Rubartelli A (июль 2007 г.). «Повреждение молекул молекулярного паттерна» . Клиническая иммунология . 124 (1): 1–4. DOI : 10.1016 / j.clim.2007.02.006 . PMC 2000827 . PMID 17468050 .
- Лотце М.Т., Трейси К.Дж. (апрель 2005 г.). «Высокомобильный белок группы 1 (HMGB1): ядерное оружие в иммунном арсенале». Обзоры природы. Иммунология . 5 (4): 331–42. DOI : 10.1038 / nri1594 . PMID 15803152 . S2CID 27691169 .
- Маверакис Э., Ким К., Шимода М., Гершвин М.Э., Патель Ф., Уилкен Р. и др. (Февраль 2015 г.). «Гликаны в иммунной системе и измененная теория аутоиммунитета гликанов: критический обзор» . Журнал аутоиммунитета . 57 : 1–13. DOI : 10.1016 / j.jaut.2014.12.002 . PMC 4340844 . PMID 25578468 .