Компенсация дозировки половых хромосом - Sex-chromosome dosage compensation

Компенсация дозировки - это процесс, с помощью которого организмы уравнивают экспрессию генов у представителей разных биологических полов. У разных видов разные полы часто характеризуются разными типами и разным количеством половых хромосом . Чтобы нейтрализовать большую разницу в дозировке генов, вызванную разным числом половых хромосом между полами, различные ветви эволюции приобрели различные методы для выравнивания экспрессии генов между полами. Поскольку половые хромосомы содержат разное количество генов , разные виды организмов разработали разные механизмы, чтобы справиться с этим неравенством. Воспроизвести настоящий ген невозможно; таким образом организмы вместо этого уравнивают экспрессию каждого гена. Например, у людей женщины (XX) заглушают транскрипцию одной Х-хромосомы каждой пары и транскрибируют всю информацию от другой, экспрессируемой Х-хромосомы. Таким образом, самки человека имеют такое же количество экспрессированных генов, сцепленных с Х-хромосомой, что и мужчины-мужчины (XY), причем оба пола имеют по существу одну Х-хромосому на клетку, из которой можно транскрибировать и экспрессировать гены.

Разные клоны выработали разные механизмы, позволяющие справляться с различиями в количестве копий генов между полами, которые наблюдаются на половых хромосомах. Некоторые клоны развили дозовую компенсацию, эпигенетический механизм, который восстанавливает экспрессию специфических генов X или Z у гетерогаметного пола до тех же уровней, которые наблюдались у предка до эволюции половой хромосомы. Другие линии уравнивают экспрессию X- или Z-специфических генов между полами, но не до уровня предков, т.е. они обладают неполной компенсацией с «балансом дозировки». Одним из примеров этого является X-инактивация, которая происходит у людей. Третий документально подтвержденный тип механизма регулирования дозы гена - это неполная компенсация без баланса (иногда называемая неполной или частичной компенсацией дозы). В этой системе экспрессия генов локусов, специфичных для пола, снижена у гетерогаметного пола, то есть у женщин в системах ZZ / ZW и у мужчин в системах XX / XY.

Существует три основных механизма достижения дозовой компенсации, которые широко описаны в литературе и являются общими для большинства видов. К ним относятся случайная инактивация одной женской X-хромосомы (как наблюдается у Mus musculus ; это называется X-инактивацией ), двукратное увеличение транскрипции одной мужской X-хромосомы (как наблюдается у Drosophila melanogaster ) и снижение транскрипции за счет половина в обеих Х-хромосомах гермафродитного организма (как наблюдается у Caenorhabditis elegans ). Эти механизмы широко изучались, и ими манипулировали на модельных организмах, обычно используемых в условиях лабораторных исследований. Краткое изложение этих форм дозовой компенсации проиллюстрировано ниже. Однако существуют и другие, менее распространенные формы дозовой компенсации, которые не так широко исследованы и иногда специфичны только для одного вида (как это наблюдается у некоторых птиц и монотремных видов).

Три основных механизма дозовой компенсации наблюдаются в обычных модельных эукариотических организмах.

Случайная инактивация одного ♀ X

Одним из логических способов уравнять экспрессию генов среди мужчин и женщин, которые следуют схеме дифференциации пола XX / XY, могло бы быть уменьшение или полное устранение экспрессии одной из хромосом X у гомогаметного индивида XX или женщины , так что и мужчины, и женщины женщины тогда экспрессируют только одну Х-хромосому. Так обстоит дело со многими организмами млекопитающих, включая людей и мышей.

Доказательства этого механизма дозовой компенсации были обнаружены до того, как ученые поняли, каковы его последствия. В 1949 году Мюррей Барр и Эверт Бертрам опубликовали данные, описывающие присутствие «ядрышковых сателлитов», которые, по их наблюдениям, присутствовали в зрелой соматической ткани разных видов самок. Дальнейшая характеристика этих спутников показала, что на самом деле они были упаковками конденсированного гетерохроматина , но прошло десятилетие, прежде чем ученые осознали значение этой специализированной ДНК.

Затем, в 1959 году Сусуму Оно доказал, что эти сателлитные структуры, обнаруженные исключительно в женских клетках, на самом деле произошли от женских Х-хромосом. Он назвал эти структуры телами Барра в честь одного из исследователей, которые первоначально задокументировали их существование. Исследования Оно тел Барра у самок млекопитающих с множественными Х-хромосомами показали, что такие самки использовали тела Барра для инактивации всех своих Х-хромосом, кроме одной. Таким образом, Оно описал правило «n-1» для прогнозирования количества тел Барра у самки с n количеством X-хромосом в ее кариотипе.

Одновременно Мэри Ф. Лайон начала исследовать манипуляции с X-сцепленными признаками, которые имели фенотипически видимые последствия, особенно у мышей, цвет шерсти которых является признаком, тесно связанным с X-хромосомой. Опираясь на работу, проделанную Оно и его коллегами, Лайон в конечном итоге доказал, что материнская или отцовская Х-хромосома случайным образом инактивируется в каждой клетке женского тела у исследуемых видов, что объясняет гетерогенный узор шерсти, который она наблюдала у своих мозаичных мышей. . Этот процесс известен как X-инактивация и иногда упоминается как «лионизация». Это открытие можно легко экстраполировать для объяснения смешанных цветовых узоров, наблюдаемых в шерсти черепаховых кошек . Рисунок шерсти, характерный для черепаховых кошек, встречается почти исключительно у самок, потому что только они случайным образом инактивируют одну Х-хромосому в каждой соматической волосковой клетке. Таким образом, если предположить, что гены, определяющие цвет волос, являются X-сцепленными, имеет смысл, что независимо от того, инактивирована ли материнская или отцовская X-хромосома в конкретной волосковой клетке, может возникнуть различная экспрессия цвета меха.

В сочетании с открытиями Лиона в 1962 году Эрнест Бейтлер использовал линии женских фибробластов, выращенных в культуре, чтобы продемонстрировать наследуемость лионизации или случайной инактивации X. Анализируя дифференциальную экспрессию двух существующих жизнеспособных аллелей гена X-связанного фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), Бейтлер обнаружил, что инактивация гена передавалась по наследству от пассированных поколений клеток.

Этот паттерн дозовой компенсации, вызванный случайной инактивацией X, регулируется на протяжении развития у самок млекопитающих, следуя согласованным паттернам на протяжении всего развития; например, в начале развития большинства самок млекопитающих обе Х-хромосомы изначально экспрессируются, но постепенно подвергаются эпигенетическим процессам, чтобы в конечном итоге достичь случайной инактивации одного Х. В половых клетках инактивированные Х-хромосомы затем снова активируются, чтобы гарантировать их экспрессию в гаметы, продуцируемые самками млекопитающих.

Таким образом, дозовая компенсация у млекопитающих в значительной степени достигается за счет подавления одной из двух X-хромосом самок посредством X-инактивации. Этот процесс включает модификации гистонового хвоста, паттерны метилирования ДНК и реорганизацию крупномасштабной структуры хроматина, кодируемой геном X-ist. Несмотря на эти обширные модификации, не все гены вдоль X-хромосомы подвержены X-инактивации; активная экспрессия в некоторых локусах необходима для гомологичной рекомбинации с псевдо-аутосомной областью ( PAR ) Y-хромосомы во время мейоза. Кроме того, 10-25% генов Х-хромосомы человека и 3-7% генов Х-хромосомы мыши вне PAR демонстрируют слабую экспрессию неактивной Х-хромосомы.

Двукратное увеличение транскрипции одиночного ♂ X

Другой общий механизм для достижения одинаковой генетической экспрессии, связанной с Х-хромосомой, у мужчин и женщин, включает двукратное усиление транскрипции одной мужской Х-хромосомы. Таким образом, гетерогаметные мужские организмы с одной Х-хромосомой могут соответствовать уровню экспрессии, достигаемому у гомогаметных самок с двумя активными Х-хромосомами. Этот механизм наблюдается у дрозофилы .

Концепция дозовой компенсации фактически возникла из понимания организмов, у которых самцы активировали X-сцепленные гены в два раза, и намного позже была расширена для учета наблюдений за некогда загадочными тельцами Барра. Еще в 1932 году Х. Дж. Мюллер провел серию экспериментов, которые позволили ему проследить выражение цвета глаз у мух, который является геном, сцепленным с Х-хромосомой. Мюллер представил мутантный ген, который вызывал потерю пигментации в глазах мух, и впоследствии отметил, что у самцов только с одной копией мутантного гена пигментация аналогична пигментации самок с двумя копиями мутантного гена. Это привело к тому, что Мюллер придумал фразу «дозовая компенсация» для описания наблюдаемого явления выравнивания экспрессии генов.

Несмотря на эти достижения, только в 1965 году Ардхенду Мукерджи и В. Берманн провели более продвинутые эксперименты по авторадиографии, когда ученые смогли подтвердить, что транскрипция генов в одной мужской X-хромосоме была вдвое выше, чем в двух женских X-хромосомах. Мукерджи и Берманн подтвердили это, разработав эксперимент с использованием авторадиографии на клетках, который позволил им визуализировать включение [3H] уридина в рибонуклеиновую кислоту Х-хромосом. Их исследования показали равные уровни включения [3H] уридина в одну мужскую Х-хромосому и две женские Х-хромосомы. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что двукратное увеличение скорости синтеза РНК в Х-хромосоме мужчины по сравнению с таковой у женщины может объяснить гипотетическую дозовую компенсацию Мюллера.

В случае двукратного увеличения транскрипции одной мужской Х-хромосомы, тело Барра бесполезно, и мужской организм должен использовать другой генетический аппарат для увеличения транскрипционного выхода своей единственной Х-хромосомы. Для таких организмов характерно, что Y-хромосома необходима для мужской фертильности , но не играет явной роли в определении пола . У дрозофилы , например, ген сексуальной летальности (SXL) действует как ключевой регулятор половой дифференциации и созревания в соматической ткани ; у животных XX SXL активируется для подавления повышенной транскрипции, в то время как у животных XY SXL неактивен и позволяет развиваться самцам за счет повышенной транскрипции одиночного X. На X-хромосоме дрозофилы существует несколько сайтов связывания для комплекса дозовой компенсации (DCC). рибонуклеопротеидный комплекс; эти сайты связывания имеют различные уровни сродства, предположительно для различной экспрессии конкретных генов. Мужской специфический смертельный комплекс, состоящий из белка и РНК, связывает и выборочно модифицирует сотни X-сцепленных генов, увеличивая их транскрипцию до уровней, сопоставимых с уровнем самок D. melanogaster .

У организмов, которые используют этот метод дозовой компенсации, присутствие одной или нескольких Х-хромосом должно быть обнаружено на ранней стадии развития, поскольку неспособность инициировать соответствующие механизмы дозовой компенсации смертельна. Специфические летальные белки для мужчин (MSL) - это семейство из четырех белков, которые связываются с Х-хромосомой исключительно у мужчин. Название «MSL» используется потому, что мутации в этих генах вызывают неспособность эффективно активировать Х-сцепленные гены надлежащим образом и, таким образом, являются смертельными только для мужчин, а не для их коллег-женщин. SXL регулирует пре-мессенджерскую РНК у самцов для дифференцированного сплайсинга MSL и приводит к соответствующему увеличению транскрипции Х-хромосомы, наблюдаемому у самцов дрозофилы . Непосредственной целью SXL является специфический для мужчин летальный-2 (MSL-2). Современная догма предполагает, что связывание MSL-2 на нескольких сайтах вдоль гена SXL у самок предотвращает правильную трансляцию MSL-2 и, таким образом, как ранее говорилось, подавляет возможность генетической позитивной регуляции X-хромосомы у самок. Однако все другие факторы транскрипции в семействе MSL - мужские, MSL-1 и MSL-3 - способны действовать, когда SXL не экспрессируется, как в случае мужчин. Эти факторы увеличивают транскрипционную активность мужской X-хромосомы. Ацетилирование гистонов и последующая активация X-сцепленных генов у мужчин диктуется комплексом MSL. В частности, специальные некодирующие roX РНК на комплексах MSL способствуют связыванию с единственной мужской X-хромосомой и диктуют ацетилирование специфических локусов вдоль X-хромосомы, а также образование эухроматина. Хотя эти РНК связываются в определенных участках мужской X-хромосомы, их эффекты распространяются по длине хромосомы и могут влиять на крупномасштабные модификации хроматина. Считается, что последствия этой распространяющейся эпигенетической регуляции вдоль мужской X-хромосомы имеют значение для понимания передачи эпигенетической активности на длинных участках генома.

Наполовину уменьшена транскрипция обоих гермафродитных крестиков.

Другие виды, которые не следуют ранее обсуждавшимся соглашениям о самках XX и самцах XY, должны найти альтернативные способы уравнять экспрессию генов, сцепленных с X, у разных полов. Например, у Caenorhabditis elegans (или C. elegans ) пол определяется соотношением Х-хромосом по отношению к аутосомам; черви с двумя Х-хромосомами (черви ХХ) развиваются как гермафродиты , тогда как черви только с одной Х-хромосомой (черви ХО) развиваются как мужчины. Эта система определения пола уникальна, потому что в ней нет мужской специфической хромосомы, как в случае систем определения пола XX / XY. Однако, как и в случае с ранее обсуждавшимися механизмами дозовой компенсации, неспособность надлежащим образом экспрессировать Х-сцепленные гены все еще может быть летальным.

В этой системе определения пола XX / XO экспрессия генов на X-хромосоме уравновешивается путем подавления экспрессии генов на обеих X-хромосомах гермафродитных XX-организмов наполовину. У этих XX-организмов комплекс компенсации дозы (DCC) собран на обеих X-хромосомах, чтобы обеспечить это строго регулируемое изменение уровней транскрипции. DCC часто сравнивают с конденсиновым комплексом, который сохраняется в митотических и мейотических процессах многих видов. Этот комплекс имеет решающее значение для конденсации и сегрегации хромосом как во время мейоза, так и митоза. Поскольку данные подтверждают теорию о том, что дозовая компенсация у других видов вызывается модификациями на уровне хроматина, многие предполагают, что DCC, в частности, функционирует аналогично комплексу конденсина в его способности конденсировать или ремоделировать хроматин X-хромосомы.

Роль DCC в этой форме дозовой компенсации была постулирована Барбарой Дж. Мейер в 1980-х годах, а ее отдельные компоненты и их совместная функция позже были проанализированы в ее лаборатории. Примечательно, что в 1999 году данные лаборатории Мейера показали, что SDC-2 является особенно важным транскрипционным фактором для нацеливания DCC на X-хромосому и для сборки компонентов DCC на X-хромосомах у XX эмбрионов. Совсем недавно лаборатория Мейера показала, что белки, известные как X-связанные сигнальные элементы (XSE), действуют совместно с SDC-2, дифференциально подавляя и активируя другие гены в пути дозовой компенсации. Выборочно мутируя панель генов, предположительно вносящих вклад в дозовую компенсацию у червей, группа Мейера продемонстрировала, какие XSE конкретно играют роль в определении нормальной дозовой компенсации. Они обнаружили, что во время эмбрионального развития несколько генов, сцепленных с Х, в том числе sex-1, sex-2, fox-1 и ceh-39, действуют комбинаторно, избирательно подавляя транскрипционную активность гена xol-1 у гермафродитов. Экспрессия Xol-1 строго регулируется на раннем этапе развития и считается самым вышестоящим геном в определении пола C. elegans. Фактически, xol-1 часто упоминается в литературе как главный регулятор пола C. elegans. Эмбрионы XX C. elegans имеют гораздо более низкую экспрессию xol-1, чем их аналоги XO, в результате общего увеличения количества транскрипции SEX-1, SEX-2, CEH-39 и FOX-1, продуцируемых в женских эмбрионах. Это последующее снижение экспрессии xol-1 затем обеспечивает более высокие уровни экспрессии SDC-2, что способствует образованию и функционированию комплекса DCC у гермафродитных червей XX и, в свою очередь, приводит к выравниванию экспрессии генов, сцепленных с X, у гермафродита.

Хотя все вышеупомянутые XSE действуют для снижения экспрессии xol-1, экспериментальное снижение уровней экспрессии этих индивидуальных XSE, как было показано, оказывает минимальное влияние на определение пола и успешную дозовую компенсацию. Отчасти это может быть связано с тем, что эти гены кодируют разные белки, которые действуют совместно, а не изолированно; например, SEX-1 представляет собой рецептор ядерного гормона, тогда как FOX-1 представляет собой РНК-связывающий белок со свойствами, способными вызывать посттранскрипционные модификации в мишени xol-1. Однако снижение уровня более чем одного XSE в различных комбинационных перестановках, по-видимому, оказывает аддитивный эффект на обеспечение правильного определения пола и результирующего механизма компенсации доз. Это подтверждает гипотезу о том, что эти XSE действуют вместе для достижения желаемого определения пола и дозовой компенсации. Таким образом, в этом модельном организме достигнутый уровень экспрессии Х-хромосомы напрямую коррелирует с активацией множественных XSE, которые в конечном итоге действуют, подавляя экспрессию xol-1 в развивающемся эмбрионе червя. Краткое изложение этого механизма дозовой компенсации C. elegans проиллюстрировано ниже.

Компенсация дозы в C. elegans.png

Другие видоспецифичные методы

Секс система ZZ / ZW используется большинством птиц, а также некоторых рептилий и насекомых. В этой системе Z - это большая хромосома, поэтому самцы (ZZ) должны заглушить некоторый генетический материал, чтобы компенсировать меньшую W-хромосому самки (ZW). Вместо того, чтобы подавлять молчание всей хромосомы, как это делают люди, куры-самцы (модель организма ZZ), по-видимому, участвуют в избирательном подавлении Z, при котором они заставляют молчать только определенные гены на дополнительной Z-хромосоме. Таким образом, куры-самцы экспрессируют в среднем 1,4–1,6 ДНК Z-хромосомы, экспрессируемой самками. Экспрессия Z-хромосомы самцов зябликов и кур выше, чем уровни аутосомной экспрессии, тогда как экспрессия Х-хромосомы у людей женского пола равна показателям аутосомной экспрессии, что ясно показывает, что и самцы кур, и самцы зебровых амадин практикуют неполное молчание. Немногие другие системы ZZ / ZW были проанализированы так тщательно, как курица; однако недавнее исследование тутового шелкопряда выявило аналогичные уровни неравной компенсации по мужским Z-хромосомам. Z-специфические гены были чрезмерно экспрессированы у мужчин по сравнению с женщинами, и несколько генов имели одинаковую экспрессию как в мужских, так и в женских Z-хромосомах.

У кур большинство генов с компенсацией дозировки существует на Zp, или коротком плече хромосомы, в то время как некомпенсированные гены находятся на Zq, или длинном плече хромосомы. Компенсированные (заглушенные) гены на Zp напоминают область на примитивной половой хромосоме утконоса, предполагая предка системы XX / XY.

Птицы

Половые хромосомы птиц развивались отдельно от хромосом млекопитающих и имеют очень небольшую гомологию последовательностей с хромосомами XY. Таким образом, ученые называют половые хромосомы птиц системой, определяющей пол ZW, причем самцы обладают двумя Z-хромосомами, а самки - одной Z-хромосомой и одной W. Таким образом, можно предположить, что дозовая компенсация у птиц будет следовать схеме, аналогичной модели. случайная X-инактивация наблюдается у большинства млекопитающих. С другой стороны, птицы могут демонстрировать пониженную транскрипцию двух Z-хромосом, присутствующих у мужского гетерогаметного пола, подобно системе, наблюдаемой в двух гермафродитных X-хромосомах C. elegans . Однако механизмы дозовой компенсации у птиц существенно отличаются от этих прецедентов. Вместо этого самцы птиц, по-видимому, выборочно подавляют только несколько генов вдоль одной из своих Z-хромосом, а не случайным образом подавляют молчание целой Z-хромосомы. Этот тип избирательного глушителя привел к тому, что некоторые люди называют птиц «менее эффективными» при дозовой компенсации, чем млекопитающие. Однако более поздние исследования показали, что те гены на Z-хромосоме, которые не инактивированы у птиц, могут играть важную роль в рекрутировании механизма дозовой компенсации в Z-хромосому у ZZ организмов. В частности, было продемонстрировано, что один из этих генов, ScII, является ортологом xol-1, главного гена регулятора пола у C. elegans. Таким образом, функция избирательного сайленсинга может заключаться в сохранении дозовой компенсации генов, критических для определения пола гомологичного спаривания.

Хотя эпигенетические механизмы дозовой компенсации у птиц плохо изучены, особенно по сравнению с хорошо изученными механизмами дозовой компенсации у людей и дрозофил , несколько недавних исследований выявили многообещающие последовательности. Одним из примеров является MHM (гиперметилированная мужская) РНК, длинная некодирующая РНК, подобная Xist, которая экспрессируется только у кур-самок (ZW). Это связано со специфическим для женщин гипер-ацетилированием лизина 16 на гистоне 4 рядом с локусом MHM на Z-хромосоме. Этот локус MHM хорошо изучен как место дозовой компенсации, поскольку мужские Z-хромосомы гиперметилированы и, таким образом, недоэкспрессируют гены в этой области по сравнению с женскими Z-хромосомами, которые гиперацетилированы и сверхэкспрессируют эти гены. Однако ведутся споры о том, является ли локус MHM дозовой компенсацией, поскольку ученые утверждают, что даже если было обнаружено, что локус MHM имеет значительно большую экспрессию у женщин, чем у мужчин, его нельзя даже рассматривать как механизм компенсации дозы. поскольку он не уравновешивает дозу гена между Z-хромосомой и аутосомами у гетерогаметного пола.

Подобно млекопитающим, куры, по-видимому, используют CpG-островки (сегменты цитозин-фосфат-гуанина, которые более легко метилируются и заглушаются, чем другие сегменты ДНК) для регулирования экспрессии генов. Одно исследование показало, что островки CpG были обнаружены в основном в компенсированных областях Z-хромосомы - областях, которые по-разному экспрессируются у самцов и самок кур. Таким образом, вероятно, что эти CpG-островки являются местами, где гены на мужской Z-хромосоме метилируются и заглушаются, но которые остаются функциональными на женской Z-хромосоме.

Монотремы

Утконос, разновидность монотремы

Монотремы - это класс базальных млекопитающих, которые также откладывают яйца. Это отряд млекопитающих, в который входят утконосы и четыре вида ехидны, все из которых откладывают яйца. В то время как монотремы используют систему XX / XY, в отличие от других млекопитающих, монотремы имеют более двух половых хромосом. У самца короткоклювой ехидны, например, девять половых хромосом - 5 X и 4 Y, а у самца утконоса 5 X и 5 Y.

Утконосы - монотремный вид, механизм определения пола которого широко изучен. В академических кругах есть некоторые разногласия по поводу эволюционного происхождения и правильной систематики утконосов. Недавнее исследование показало, что четыре X-хромосомы утконоса, а также Y-хромосома гомологичны некоторым участкам Z-хромосомы птицы. В частности, утконос X1 гомологичен Z-хромосоме курицы, и обе имеют гомологию с хромосомой 9 человека. Эта гомология важна при рассмотрении механизма дозовой компенсации у монотремов. В 50% клеток женского утконоса экспрессируется только один из аллелей на этих Х-хромосомах, в то время как в остальных 50% экспрессируются множественные аллели. Это в сочетании с частями, гомологичными Z хромосомам курицы и 9 человека, означает, что этот уровень неполного молчания может быть предковой формой дозовой компенсации.

Независимо от их неоднозначной эволюционной истории, эмпирически установлено, что утконосы следуют системе определения пола XY , при этом самки обладают пятью парами X-хромосом в качестве гомогаметного пола, а самцы обладают пятью X и пятью Y-хромосомами в качестве гетерогаметного пола. Поскольку весь геном утконоса еще не полностью секвенирован (включая одну из Х-хромосом), все еще продолжаются исследования в отношении окончательного механизма дозовой компенсации, которому следуют утконосы. В исследовании, проведенном в лаборатории Дженнифер Грейвс, использовался анализ КПЦР и SNP BAC, содержащих различные гены из X-хромосом, чтобы определить, экспрессируются ли сразу несколько аллелей для определенных X-сцепленных генов или иным образом компенсируются дозировки. Ее группа обнаружила, что у самок утконоса некоторые Х-сцепленные гены экспрессируют только аллель одной Х-хромосомы, в то время как другие гены экспрессируют несколько аллелей. По-видимому, это система, аналогичная методу дозовой компенсации избирательного подавления, наблюдаемому у птиц. Однако около половины всех X-сцепленных генов, по-видимому, также стохастически экспрессируют только одну активную копию указанного гена, ссылаясь на систему случайной X-инактивации, наблюдаемую у людей. Эти данные предполагают, что утконосы могут использовать гибридную форму дозовой компенсации, которая сочетает в себе особенности млекопитающих и птиц. Понимание эволюции такой системы может иметь значение для закрепления истинной наследственной линии монотрем.

Растения

Помимо людей и мух, некоторые растения также используют системы компенсации дозировки XX / XY. Растения Silene latifolia также могут быть мужскими (XY) или женскими (XX), причем Y-хромосома меньше и экспрессируется меньше генов, чем X-хромосома. Два отдельных исследования показали, что экспрессия X-сцепленных генов у самцов S. latifolia составляет около 70% от экспрессии у самок. Если бы S. latifolia не практиковала дозовую компенсацию, ожидаемый уровень экспрессии Х-сцепленного гена у самцов был бы на 50% выше, чем у самок, таким образом, растение применяет некоторую степень дозовой компенсации, но, поскольку мужская экспрессия не на 100% выше, чем у самок. самок, было высказано предположение, что S. latiforia и его система дозовой компенсации все еще развиваются. Кроме того, у видов растений, у которых отсутствуют диморфные половые хромосомы, дозовая компенсация может происходить, когда аберрантные мейотические события или мутации приводят либо к анеуплоидии, либо к полиплоидии . Гены на пораженной хромосоме могут быть активированы или подавлены, чтобы компенсировать изменение нормального количества присутствующих хромосом.

Рептилии

Исследования дозовой компенсации были проведены на шести видах рептилий-токсикоферанов и на одном виде черепах софтшелл. Были исследованы два вида ценофидиевых змей (один принадлежит к семейству Viperidae, а другой - к семейству Colubridae), и оба они демонстрируют женские гетерогаметные системы определения пола (ZZ \ ZW) и имеют неполную компенсацию без баланса. Дракон Комодо демонстрирует неполную компенсацию без баланса доз в их независимо разработанной системе ZZ / ZW. В системе XX / XY Basiliscus vittatus и множественных новополовых хромосомах с мужской гетерогаметностью у пигоподового геккона Lialis burtonis также наблюдалась неполная компенсация без баланса доз. Зеленый анол ( Anolis carolinensis ; Dactyloidea) имеет определение пола XX / XY и в отличие от других изученных на сегодняшний день чешуекрылых имеет полную дозовую компенсацию с дозовым балансом. У мягкой черепахи из Флориды ( Apalone ferox) с половыми хромосомами ZZ / ZW также было обнаружено отсутствие дозового баланса при экспрессии Z-сцепленных генов.

Инактивация Х-хромосомы и эмбриональные стволовые клетки

XCI инициируется очень рано во время эмбрионального развития женщины или при дифференцировке женских эмбриональных стволовых (ES) клеток и приводит к инактивации одной X-хромосомы в каждой женской соматической клетке. Этот процесс запускается очень рано во время развития, примерно на стадии от двух до восьми клеток, и сохраняется в развивающихся внеэмбриональных тканях эмбриона, включая плаценту плода. Xist РНК индуцирует гетерохроматинизацию Х-хромосомы за счет привлечения модификаторов хроматина, участвующих в подавлении генов. РНК Xist тесно связана с Xi, и она необходима для инактивации X-хромосомы в цис. Нокаут-исследования на женских ES-клетках и мышах показали, что X-хромосомы, несущие делецию гена Xist, не могут инактивировать мутированный X. Большинство женских линий ES-клеток человека демонстрируют инактивированную X-хромосому уже в недифференцированном состоянии, характеризующемся экспрессией XIST. , Покрытие XIST и накопленные маркеры гетерохроматина на Xi.

Широко распространено мнение, что человеческие эмбрионы не используют XCI перед имплантацией. У женских эмбрионов происходит накопление РНК Xist на одной из двух Х-хромосом, начиная примерно с 8-клеточной стадии. РНК Xist накапливается на стадиях морулы и бластоцисты и, как было показано, связана с подавлением транскрипции хромосомной области, покрытой Xist, что указывает на компенсацию дозировки. Однако в последнее время становится все более очевидным, что XCI отцовской Х-хромосомы уже присутствует с 4-х клеточной стадии и далее во всех клетках доимплантационных эмбрионов мыши, а не на 8-клеточной стадии.

Xist, Xite и Tsix и их роль в X-инактивации

Xite и Xist представляют собой длинные некодирующие РНК, которые регулируют и облегчают процесс X-инактивации и играют важную роль в подавлении генов в X-хромосоме, которая инактивируется. Они работают в сочетании с Tsix, которая является некодирующей РНК, которая является антисмысловой, которая подавляет эффекты Xist на X-хромосоме, в которой он экспрессируется на материнской X-хромосоме при запуске регуляции X-инактивации. Эти три РНК регулируют пару XX в цис- ориентации, чтобы обе хромосомы были доступны для ингибирующего действия. Tsix и Xite выполняют основные функции lncRNA в дополнение к X-инактивации и регулируют пару XX в транс- ориентации. Это обеспечивает исключительное молчание для обеих Х-хромосом. Xite и Tsix оба существенны в ориентированных направленных процессах в цис и транс, поскольку видно, что без Tsix и Xite в транс он нарушает спаривание и подсчет генов.

Как только Xist выключен и больше не регулирует процесс, Tsix также будет медленно снижаться в экспрессии до тех пор, пока обе РНК не перестанут изменяться Xic. Xite является локусом, который содержит сайты начала межгенной транскрипции из гиперчувствительных сайтов аллельных кроссоверов / различий. Когда начинается X-инактивация, транскрипция Xite увеличивается и сигнализирует о подавлении Tsix в цис- ориентации, которая находится на молчащей X-хромосоме, при этом способствуя персистенции Tsix на активной X-хромосоме. Xite также играет важную роль в асимметрии экспрессии Tsix и генерирует неравенство Х-хромосом посредством перемещения и помощи в ориентации хромосом, на которые должна воздействовать правильная последующая lncRNA, либо Tsix, либо Xist.

Новополовые хромосомы и компенсация дозировки

Бабочка-монарх Danaus plexippus принадлежит к отряду Lepidoptera и имеет 30 хромосом, одна из которых является новой половой хромосомой, которая является результатом слияния одной из половых хромосом и аутосомы. Исследование с использованием комбинации методов (сборка Hi-C, анализ покрытия и ChIp-seq) показало, что сегмент neo-Z демонстрирует полную дозовую компенсацию, которая достигается за счет увеличения транскрипции у самок ZW. Интересно, что предковый сегмент Z демонстрирует баланс доз с уровнями транскрипции, равными для обоих полов, но меньшими, чем ожидаемый предковый уровень, и это достигается за счет снижения транскрипции у самцов ZZ.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение