Олигомер GPCR - GPCR oligomer
ХВГФ олигомер представляет собой белковый комплекс , который состоит из небольшого числа ( ὀλίγοι oligoi «несколько», μέρος Мерос «часть, часть, компонент») из G-белком рецепторов (GPCR , ). Он удерживается ковалентными связями или межмолекулярными силами . В субъединиц в пределах этого комплекса называются протомеров , а не связанные рецепторы называются мономерами. Гомомеры рецепторов состоят из идентичных протомеров, а гетеромеры - из разных протомеров.
Гомодимеры рецепторов, которые состоят из двух идентичных GPCR, представляют собой простейшие гомомерные олигомеры GPCR. Гетеродимеры рецепторов, которые состоят из двух разных GPCR, представляют собой простейшие гетеромерные олигомеры GPCR.
Существование рецепторных олигомеров - это общее явление, открытие которого вытеснило преобладающую парадигматическую концепцию функции рецепторов как простых мономеров и имеет далеко идущие последствия для понимания нейробиологических заболеваний, а также для разработки лекарств.
Открытие
Долгое время считалось, что рецепторы передают свои эффекты исключительно из своих основных функциональных форм - в виде мономеров. Первый ключ к разгадке существования олигомеров GPCR восходит к 1975 году, когда Роберт Лефковиц заметил, что β-адренорецепторы проявляют отрицательную кооперативность связывания . В начале 1980-х было высказано предположение, что рецепторы могут образовывать более крупные комплексы , так называемую мозаичную форму, где два рецептора могут напрямую взаимодействовать друг с другом. Массовое определение β-адренорецепторов (1982) и мускариновых рецепторов (1983) подтвердило существование гомодимерных или тетрамерных комплексов. В 1991 г. наблюдался феномен перекрестного взаимодействия рецепторов между аденозином A 2A (A2A) и рецептором дофамина D 2 (DRD2), что свидетельствует об образовании гетеромеров. Первоначально считавшийся гетеродимером рецептора , обзор 2015 года определил, что гетеромер A2A-DRD2 представляет собой гетеротетрамер, состоящий из гомодимеров A2A и DRD2 (т.е. двух аденозиновых рецепторов A2A и двух дофаминовых рецепторов D2). Maggio и его сотрудники показали в 1993 году способность мускаринового рецептора M 3 и α2C-адренорецептора к гетеродимеризации. Первое прямое доказательство того, что GPCR функционируют как олигомеры in vivo, было получено от Overton и Blumer в 2000 году с помощью анализа флуоресцентного резонансного переноса энергии ( FRET ) рецептора α-фактора в дрожжах Saccharomyces cerevisiae . В 2005 году были получены дополнительные доказательства того, что олигомизерация рецепторов играет функциональную роль в живом организме с регуляторными последствиями. Кристаллическая структура димера CXCR4 была опубликована в 2010 г.
Последствия олигомеризации
Олигомеры GPCR состоят из димеров рецепторов , тримеров , тетрамеров и комплексов более высокого порядка. Эти олигомеры представляют собой объекты, свойства которых могут отличаться от свойств мономеров несколькими способами. Функциональный характер рецептора зависит от его третичной или четвертичной структуры. Внутри одного комплекса протомеры действуют как аллостерические модуляторы другого. Это имеет последствия для:
- снабжение клеточной поверхности рецепторами
- связывание лиганда в соответствующих сайтах связывания
- G-белок муфты
- GPCR-опосредованная передача сигнала
- изменение профиля десенсибилизации
- склонность к эндоцитозу и интернализации
- постэндоцитотическая судьба рецепторов
Обнаружение
Существуют различные методы обнаружения и наблюдения олигомеров GPCR.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Смит, штат Нью-Джерси, Миллиган Дж. (Декабрь 2010 г.). «Аллостерия на гомо- и гетеромерах рецепторов, связанных с G-белком: неизведанные фармакологические пейзажи» . Pharmacol. Ред . 62 (4): 701–25. DOI : 10,1124 / pr.110.002667 . PMC 2993260 . PMID 21079041 .
- Гонсалес-Маесо Дж. (2011). «Олигомеры GPCR в фармакологии и передаче сигналов» . Мол мозг . 4 (1): 20. DOI : 10,1186 / 1756-6606-4-20 . PMC 3128055 . PMID 21619615 .
- Саенс дель Бурго Л., Миллиган Г. (2011). «Лигандная регуляция четвертичной структуры GPCR» . В Giraldo J, Pin JP (ред.). Рецепторы, сопряженные с G-белками: от структуры к функции . Кембридж: Королевское химическое общество. С. 111–152. ISBN 978-1-84973-183-6.
- Гилкрист А (2010). Молекулярная фармакология GPCR и нацеливание на лекарства: смена парадигм и новые направления . Хобокен, Нью-Джерси: Джон Уайли и сыновья. ISBN 978-0-470-30778-6.
- Боррото-Эскуэла Д. О., Брито I, Ромеро-Фернандес В. и др. (2014). «Сеть гетеродимеров рецепторов, связанных с G-белками (GPCR-HetNet), и ее узловые компоненты» . Int J Mol Sci . 15 (5): 8570–90. DOI : 10.3390 / ijms15058570 . PMC 4057749 . PMID 24830558 .
внешние ссылки
-
«Проект базы знаний по олигомеризации рецепторов, связанных с G-белками» . Медицинский колледж Вейля Корнельского университета. Архивировано из оригинала на 2012-04-28.
- «Сервер GRIP» . Архивировано из оригинала на 2012-06-07.- Nemoto W, Fukui K, Toh H (декабрь 2009 г.). «GRIP: сервер для прогнозирования интерфейсов олигомеризации GPCR». J. Recept. Сигнал Transduct. Res . 29 (6): 312–7. DOI : 10.3109 / 10799890903295143 . PMID 19888901 . S2CID 11683830 .
- «База данных ГРИП» . Архивировано из оригинала на 2012-06-10.- Nemoto W, Fukui K, Toh H (июнь 2011 г.). "GRIPDB - база данных партнеров по взаимодействию рецепторов, связанных с G белком". J. Recept. Сигнал Transduct. Res . 31 (3): 199–205. DOI : 10.3109 / 10799893.2011.563312 . PMID 21410407 . S2CID 23109701 .