Исследование простого герпеса - Herpes simplex research
Исследование простого герпеса включает в себя все медицинские исследования, направленные на предотвращение, лечение или излечение герпеса, а также фундаментальные исследования природы герпеса . Примеры конкретных исследований герпеса включают разработку лекарств, вакцины и редактирование генома. ВПГ-1 и ВПГ-2 обычно рассматриваются как оральный и генитальный герпес соответственно, но другие члены семейства герпесов включают ветряную оспу (ветряная оспа / опоясывающий лишай), цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барра . Существует гораздо больше членов вируса, которые заражают не людей, а других животных, некоторые из которых вызывают болезни у домашних животных (кошек, собак, лошадей) или оказывают экономическое влияние на сельское хозяйство (свиньи, коровы, овцы, курицы, устрицы ).
Исследования вакцин
Были разработаны различные вакцины-кандидаты, первые в 1920-х годах, но на сегодняшний день ни одна из них не увенчалась успехом.
Из-за генетического сходства обоих типов вируса простого герпеса (HSV-1 и HSV-2) разработка профилактически-терапевтической вакцины, которая окажется эффективной против одного типа вируса, вероятно, окажется эффективной для другого типа вируса или по крайней мере обеспечить большинство необходимых основ. По состоянию на 2020 год несколько вакцин-кандидатов находятся на разных стадиях клинических испытаний, см. Список ниже.
Идеальная вакцина против герпеса должна вызывать иммунный ответ, достаточный для предотвращения инфекции. За исключением этого идеала, вакцина-кандидат может считаться успешной, если она (а) смягчает первичные клинические эпизоды, (б) предотвращает колонизацию ганглиев , (в) помогает снизить частоту или тяжесть рецидивов и (г) снижает вирусное выделение. у активно инфицированных или бессимптомных лиц. Тот факт, что живая аттенуированная вакцина обеспечивает лучшую защиту от инфекции и симптомов ВПГ, не нов, потому что живые аттенуированные вакцины составляют большинство успешных вакцин, используемых сегодня. Однако правительственные и корпоративные органы, похоже, поддерживают более современные и более безопасные, но, возможно, менее эффективные подходы, такие как вакцины на основе гликопротеина и ДНК.
Дизайн вакцины
Вызванная вакциной защита от HSV является сложной задачей из-за способности герпесвирусов избегать многих аспектов иммунного ответа млекопитающих. Как правило, эффективность вакцины против ВПГ часто обратно пропорциональна ее безопасности. Субъединичные вакцины, которые состоят из отдельных или небольших групп вирусных антигенов, устраняют весь риск осложнений, возникающих в результате производства ассоциированных с вакциной инфекционных вирусных частиц, но ограничены по степени и объему иммунитета, который может быть выработан у вакцинированных лиц. Инактивированные вакцины, которые состоят из интактных вирусных частиц, резко увеличивают репертуар вирусных антигенов, которые вызывают иммунный ответ, но, как и субъединичные вакцины, обычно ограничены в выработке гуморального иммунитета. Подобно инактивированным вакцинам, вакцины с дефектом репликации подвергают иммунную систему воздействию разнообразного набора антигенов HSV, но могут вызывать как клеточный, так и гуморальный иммунитет, поскольку они сохраняют способность проникать в клетки путем индуцированного HSV слияния мембран. Однако вакцины против вируса простого герпеса, дефектные по репликации, сложно производить в больших масштабах, и они предлагают ограниченную иммунизацию из-за отсутствия амплификации вакцины. Живые аттенуированные вакцины очень эффективны, потенциально вызывая как клеточно-опосредованный, так и гуморальный иммунитет против структурных и неструктурных вирусных белков, но их способность к репликации может привести к связанным с вакцинами заболеваниям, особенно у лиц с ослабленным иммунитетом. В то время как субъединичные вакцины доказали свою эффективность против некоторых вирусов, иммунитет, создаваемый субъединичными вакцинами против ВПГ (например, Herpevac ), не смог защитить людей от заражения генитальным герпесом в нескольких клинических испытаниях. Напротив, успех живой аттенуированной вакцины против ветряной оспы демонстрирует, что подходящим образом живой аттенуированный α-герпесвирус можно использовать для безопасного контроля заболеваний человека. Задача создания вакцин, которые являются одновременно безопасными и эффективными, привела к двум противоположным подходам к разработке вакцины против ВПГ: повышение эффективности субъединичных вакцин (в первую очередь за счет улучшения составов адъювантов ) и повышение безопасности живых аттенуированных вакцин (включая разработку «неинвазивные» вакцины).
Кандидаты в вакцины
Приведенная ниже таблица представляет собой попытку перечислить все известные предлагаемые вакцины против вируса простого герпеса и ветряной оспы и их характеристики. Пожалуйста, обновляйте любую недостающую информацию только о вакцинах.
- Исследование фазы 2 будет оценивать безопасность и эффективность UB-621 при ВПГ.
| Вакцина | Компания и ведущий исследователь | Тип вакцины | Trial Статус и результаты |
|---|---|---|---|
|
Адмедус
Терапевтическая вакцина против HSV-2 |
Адмедус | ДНК-вакцина | Фаза IIa |
| Терапия моноклональными антителами / HDIT101 |
Heidelberg ImmunoTheraputics GmbH
Клаудия Кунц, доктор философии |
моноклональные антитела |
Фаза II исследования HDIT101 в сравнении с валацикловиром . Ноя 2019 - сен 2021 |
| UB-621 |
United BioPharma
(Тайваньская компания с филиалом в США.) Н / Д |
антитело к HSV |
Фаза II получила одобрение FDA США на исследование фазы 2 UB-621 у пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом (11.06.2019). Июн 2020 - июн 2021 |
| dl5-29 / ACAM-529 / HSV-529 |
Санофи Пастер
Дэвид Книп |
Вакцина с дефектом репликации HSV-2 с удаленными UL5 и UL29 |
Вакцина от HSV529 фазы I – II была безопасна и вызвала нейтрализующие антитела и умеренные ответы CD4 + Т-клеток у вакцинированных, серонегативных по HSV. Декабрь 2019 - май 2023 |
| VC2 |
Университет штата Луизиана
Гас Кусулас |
Живая аттенуированная вакцина против ВПГ с небольшими делециями в UL20 и UL53 |
Доклинические испытания Вакцина VC2 предотвращает инфицирование ВПГ аксонов нейронов и создание латентного периода в моделях на животных, таких как мыши, морские свинки и макаки-резусы. |
| R2 | Thyreos Inc
Грегори Смит, Гэри Пикард, Екатерина Хельдвейн |
Живая аттенуированная вакцина против ВПГ, мутировавшая в кодирующей области R2 UL37 |
Доклиническая вакцина. Однодозовая вакцина, эффективная для мышей и крыс против нескольких нейроинвазивных вирусов герпеса, включая ВПГ. |
| ВПГ-2 ΔgD-2 |
Медицинский колледж Альберта Эйнштейна / Технология X-Vax (доклиническая)
Уильям Джейкобс-младший и Бетси Гарольд |
Живая аттенуированная вакцина против ВПГ-2 с удаленным US6 (gD) |
Доклинические исследования HSV-1 и HSV-2 у мышей. Мыши, которые были положительными по ВПГ-1, показали сильную защиту от ВПГ-2. |
| Трехвалентная вакцина с мРНК HSV-2 |
Медицинская школа Перельмана при Пенсильванском университете
Кевин П. Иган, Харви Фридман, Сита Авасти |
Трехвалентная вакцина мРНК HSV-2 (содержащая gC2, gD2, gE2) |
Доклиническая вакцина мРНК предотвратила смерть и генитальные заболевания у 54/54 (100%) мышей, инфицированных ВПГ-1, и 20/20 (100%) мышей, инфицированных ВПГ-2, а также предотвратила инфицирование ганглиев задних корешков у 29/30 (97 %) мышей, инфицированных ВПГ-1, и 10/10 (100%) ВПГ-2 (обновление от 27 июля 2020 г.) |
| G103 | Санофи Пастер , Иммунный дизайн | Трехвалентная вакцина с субъединицей HSV-2 (содержащая gD, pUL19, pUL25) |
Фаза I – II Профилактическая иммунизация полностью защищает мышей от смертельной интравагинальной инфекции HSV-2. |
| GV2207 | GenVec | ? |
Доклинический |
| NE-HSV2 | NanoBio | ? |
Доклинический |
| TBA | Profectus BioSciences | ДНК-вакцина |
Открытие Иммуногенность у мелких животных. |
| HSV-2 ICP0‾ HSV-2 0ΔNLS / Theravax |
Рациональные вакцины RVx
Уильям Хэлфорд |
Живая аттенуированная вакцина |
Прекращена компания, в отношении которой возбуждено уголовное дело FDA и предъявлены иски участникам судебного процесса. Эффективен для большинства пациентов в небольшом клиническом исследовании (17/20), но с серьезными побочными эффектами для некоторых (3/20). |
| Витахерпавак и Герповакс | Витафарма, Россия | Инактивированная вакцина против ВПГ-1 и ВПГ-2 |
Фаза IV предназначена для лечения уже имеющихся пациентов. |
Живые аттенуированные неинвазивные вакцины
Недавняя разработка живой аттенуированной вакцины против вируса простого герпеса - это производство репликативных вакцин, которые удаляются при инфекциях нервной системы. Эти вакцины инфицируют слизистую оболочку дыхательных путей, где их репликация и локальное распространение вызывают устойчивый иммунный ответ. Безопасность этих вакцин основана на их неспособности проникнуть в нервную систему и вызвать пожизненные латентные инфекции, в отличие от общего ослабления. В отличие от других живых аттенуированных дизайнов, эти вакцины выводятся из организма, когда иммунный ответ от вакцинации созревает. В принципе, избегая ослабления репликации ВПГ в слизистой оболочке при одновременном устранении способности инфицировать нервную систему, неинвазивные вакцины могут разрешить дилемму безопасности и эффективности, вызывая максимально возможный иммунный ответ при сохранении высокой степени безопасности. .
Неинвазивная вакцина VC2 была разработана доктором Гасом Кусуласом из Университета штата Луизиана . VC2 кодирует две аттенуирующие мутации, которые вместе снижают проникновение HSV в нейроны. Установление задержки предотвращается в моделях на животных, таких как мыши, морские свинки и макаки-резусы.
Неинвазивная вакцина R2 была разработана доктором. Грегори Смит ( медицинский факультет Файнберга Северо-Западного университета ), Патриция Солларс и Гэри Пикард ( Небраска-Линкольн ) и Екатерина Хельдвейн ( медицинский факультет Университета Тафтса ). Вакцины R2 сохраняют естественную репликацию в эпителиальных клетках, но неспособны к ретроградному аксональному транспорту и вторжению в нервную систему. Разовая доза вакцины R2, пассивно вводимая на ткани слизистой оболочки, защищает нервную систему от будущих инфекций и обеспечивает защиту от смертельных энцефалитных инфекций у мышей и крыс. Эта стратегия вакцинации известна своей эффективностью как против ветеринарных, так и клинических нейроинвазивных вирусов герпеса . Thyreos Inc была основана для разработки платформы вакцины против герпесвируса на основе конструкции R2 с целевыми приложениями в области здоровья человека, здоровья домашних животных и продуктивности животноводства.
Живая аттенуированная вакцина против ВПГ-2
Доктор Уильям Хэлфорд из Медицинского факультета Университета Южного Иллинойса (SIU) протестировал живую аттенуированную вакцину ICP0∆NLS от HSV-2 в 2016 году, перед своей смертью в июне 2017 года. Аттенуация вакцины достигается за счет мутации в ICP0 (ICP0∆ NLS), который увеличивает чувствительность вакцинного штамма к ответам интерферона и ограничивает его репликацию. Вакцина Хэлфорда, уже доказавшая свою безопасность и эффективность на грызунах и обеспечивающая от 10 до 100 раз большую защиту от генитального герпеса, чем вакцина с субъединицей гликопротеина D, была протестирована за пределами США, на Сент-Китсе, на 20 людях-добровольцах. Все 20 участников сообщили об улучшении симптомов, но только 17 получили и выполнили все три дозы. Блот-тесты показали четкую реакцию антител, которая не может быть вызвана эффектом плацебо. Однако испытание на людях проводилось без одобрения FDA или Институционального наблюдательного совета SIU. [1]
Вакцина против ВПГ-2 с дефектной репликацией
Дэвид М. Книп , профессор Гарвардской медицинской школы , разработал dl 5-29. Дл вакцины 5-29 также известна под названием ACAM-529 или HSV-529, вакцина дефектным по репликации, которая оказалась успешной в предотвращении как HSV-2 и HSV-1 инфекции и в борьбе с вирусом в уже зараженных хостов в моделях на животных. HSV-529 - ведущий кандидат на вакцину, который был исследован в многочисленных исследовательских публикациях и одобрен многими исследователями в этой области (в том числе Линда А. Моррисон и Джеффри Коэн). Вакцина индуцирует сильные антитела к HSV-2 и Т-клеточные ответы, защищает от заражения вирусом HSV-2 дикого типа, снижает тяжесть рецидивирующего заболевания и обеспечивает перекрестную защиту от HSV-1. Текущие испытания докажут, удастся ли добиться устойчивого иммунного ответа у людей или вакцина слишком аттенуирована, чтобы делать то же самое. Вакцина сейчас исследуется и разрабатывается Санофи Пастер .
Вакцина на основе ДНК
Профессор Ян Фрейзер разработал экспериментальную вакцину со своей командой в Coridon , биотехнологической компании, которую он основал в 2000 году. Компания, известная теперь под названием Admedus Vaccines , исследует технологию ДНК для вакцин с профилактическим и терапевтическим потенциалом. Эта вакцина отличается тем, как создается реакция. Вместо того, чтобы вводить ослабленную версию вируса герпеса или белковой субъединицы, эта вакцина использует небольшой участок ДНК для производства Т-клеток и стимуляции иммунного ответа. Новая вакцина-кандидат предназначена для предотвращения новых инфекций и лечения тех, кто уже инфицирован. В феврале 2014 года было объявлено, что вакцина Фрэзера против генитального герпеса прошла испытания на безопасность на людях с участием 20 австралийцев. В октябре 2014 года Admedus объявил об успехе в создании положительного Т-клеточного ответа у 95% участников. Требуются дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли вакцина предотвратить передачу. В июле 2014 года Admedus увеличил свою долю в вакцинах Frazer на 16,2%. Кроме того, 18,4 миллиона долларов были выделены в качестве средств, собранных на тестирование и исследования вакцин Фазы II.
Исследование фазы II ВПГ-2 началось в апреле 2015 года. Промежуточные результаты были опубликованы 4 марта 2016 года и основаны на результатах запланированного слепого объединенного анализа данных от первых 20 пациентов, получивших не менее трех вакцинаций в рандомизированной группе. , плацебо-контролируемое исследование фазы II со следующими результатами:
- В этой группе пациентов не было замечено никаких проблем с безопасностью. Данные остаются скрытыми, чтобы защитить целостность испытания.
- У участников исследования отмечалось заметное снижение вирусных поражений (вспышек) с падением более чем на 90% ежемесячных показателей по сравнению с исходным уровнем.
- Среднее количество дней, в течение которых у пациентов выявлялся ВПГ-2, было снижено по сравнению с исходным уровнем.
19 октября 2016 г. компания Admedus опубликовала промежуточные результаты продолжающегося исследования фазы IIa ВПГ-2. Неслепые данные продемонстрировали сокращение выделения вирусов на 58% по сравнению с исходным уровнем, а также сокращение вспышек на 52% после вакцинации и на 81% общего снижения после повторной вакцинации.
Другие исследования вакцин
Витахерпавак - у пациентов с монотонно рецидивирующей генитальной герпетической инфекцией и историей неудач стандартной вакцинации противорецидивная эффективность вакцины Витагерпавак была продемонстрирована после индивидуального выбора схемы введения вакцины на основе аллергометрии. Используемый подход был связан с более низкой антигенной нагрузкой и сенсибилизацией, более чем трехкратным увеличением безрецидивного периода у 85% пролеченных пациентов и улучшением Th1-зависимого иммунитета. Российская вакцина Витагерпавак - единственная в мире поливалентная вакцина для лечения хронической герпесвирусной инфекции (ХГИ) І и ІІ типов. Разработан в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН. Применяется в РФ более 15 лет.
Исследование Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна , в котором гликопротеин D (gD-2) был удален из клетки герпеса, показало положительные результаты при тестировании на мышах. Исследователи удалили gD-2 из вируса герпеса, который отвечает за попадание микробов герпеса в клетки и выход из них. Вакцина все еще находится на ранних стадиях разработки, и необходимо провести дополнительные исследования, прежде чем она получит одобрение FDA для клинических испытаний.
Исследования, проведенные NanoBio Corporation, показывают, что усиленная защита от HSV-2 является результатом иммунитета слизистых оболочек, который может быть вызван их интраназальной наноэмульсионной вакциной. NanoBio опубликовал результаты, демонстрирующие эффективность исследований, проведенных как на профилактической, так и на терапевтической модели морских свинок. Это включало предотвращение инфекции и вирусной латентности у 92% вакцинированных животных, а также снижение числа рецидивирующих легионов на 64% и распространение вирусов на 53%. NanoBio надеется собрать средства в 2016 году для участия в клинических испытаниях Фазы I.
Profectus BioSciences намеревается использовать свою технологию терапевтических вакцин PBS Vax для разработки вакцины против HSV-2. Вакцина находится на ранней стадии разработки, и о ее жизнеспособности многое неизвестно.
Biomedical Research Models , биофармацевтическая компания из Вустера, получила грант на разработку новой платформы вакцины для борьбы с патогенами, передаваемыми через слизистую оболочку, такими как HSV-2.
Компания Tomegavax (недавно приобретенная Vir Biotechnology ) изучает возможность использования цитомегаловирусных векторов для разработки терапевтической вакцины против вируса простого герпеса 2 (HSV-2), возбудителя генитального герпеса. Для этой цели он получил грант от NIH.
Redbiotec , частная швейцарская биофармацевтическая компания, базирующаяся в Цюрихе как дочерняя компания ETH Zurich , занимается разработкой терапевтической вакцины против HSV-2. Доклиническая вакцина Redbiotec показывает более 90% баллов поражения (против примерно 50% для GEN-003 Genocea) в ранних результатах.
Санофи Пастер и компания Immune Design , занимающаяся клинической иммунотерапией , вступили в широкое сотрудничество с целью изучения потенциала различных комбинаций агентов против HSV-2, включая адъювантную трехвалентную вакцину-кандидат G103, состоящую из рекомбинантно экспрессируемых вирусных белков.
Снятые с производства вакцины
Ниже приведен список вакцин, применение которых прекращено.
| Вакцина | Организация | Тип вакцины | Причина | Окончательные результаты |
|---|---|---|---|---|
| Herpevac, Simplirix | GlaxoSmithKline | Профилактическое, субъединица gD2t с адъювантом квасцы / MPL AS04 | Не прошел клиническое испытание фазы III | Статистически значимых результатов не обнаружено. Не было достигнуто никакого эффекта в отношении ВПГ-2, подтверждена частичная защита от ВПГ-1. |
| Безымянный | PaxVax | Рекомбинантная векторная вакцина | Прекращено на доклинической стадии, больше не появляется в разработке компании | N / A |
| Вакцина ImmunoVEX HSV2 | Amgen , BioVex | Живые, ослабленные, с дефектом иммунного уклонения | Прекращено на этапе I этапа, больше не появляется в разработке компании | N / A |
| Поколение-003 | Genocea | Подразделение gD2 / ICP4 с адъювантом Matrix M2 | Прекращено после фазы II | 58% сокращение распространения вирусов, 69% сокращение вспышек. Расходы на вакцину прекратились. |
| Вакцина от герпеса AuRx | AuRx | Рекомбинантная векторная вакцина | Неактивный | N / A |
| DISC вакцина | Cantab Pharmaceuticals | Живая аттенуированная вакцина против ВПГ с удаленным gH | Прекращено на этапе I фазы | Не было продемонстрировано клинических или вирусологических преимуществ. |
| Безымянный | Mymetics | ? | Прекращено на доклинической стадии, больше не появляется в разработке компании | N / A |
| HerpV | Агенус | Пептидная вакцина / адъювант QS-21 | Прекращено после фазы II | N / A |
| VCL-HB01 | Викаль | ДНК-вакцина: gD2 + UL46 / адъювант ваксфектина | Прекращено после фазы II | Судебный процесс не дал положительного результата. |
Подробная информация о вакцинах, снятых с производства
Одна вакцина, которая проходила испытания, была Herpevac , вакцина против HSV-2. Национальные институты здоровья (NIH) в Соединенных Штатах проводится фаза III испытания на Herpevac. В 2010 году сообщалось, что после 8 лет исследований с участием более 8000 женщин в Соединенных Штатах и Канаде не было никаких признаков положительных результатов в отношении заболеваний, передаваемых половым путем, вызванных ВПГ-2 (и это несмотря на более ранние благоприятные промежуточные отчеты ).
PaxVax , компания по производству специализированных вакцин, в партнерстве с Spector Lab Департамента клеточной и молекулярной медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего в разработке векторной вакцины против генитального вируса герпеса . Вакцина находилась на доклинической стадии. Вакцина больше не указана на их веб-сайте как текущая разработка и, вероятно, была прекращена.
В марте 2010 года частная компания BioVex начала фазу I клинических испытаний ImmunoVEX , другой предлагаемой вакцины. Компания начала клинические испытания в Великобритании вакцины-кандидата для профилактики и, возможно, лечения генитального герпеса. Биофармацевтическая компания Amgen купила BioVex, и предложенная им вакцина ImmunoVEX, похоже, была прекращена, кроме того, она была исключена из исследовательского процесса компании.
Живая аттенуированная вакцина (которая оказалась очень эффективной в клинических испытаниях в Мексике), разработанная компанией AuRx, не прошла испытание фазы III в 2006 году по финансовым причинам. Было показано, что терапия AuRx безопасна и снижает частоту поражений на 86% через год.
Mymetics разрабатывает доклиническую профилактическую вакцину против ВПГ 1 и 2, используя свою виросомную технологию. Компания не делала в последнее время никаких заявлений относительно вакцины, которая, похоже, была исключена из линейки исследовательских продуктов компании.
HerpV , кандидатная вакцина против генитального герпеса, производимая компанией Agenus , объявила о результатах клинических испытаний фазы II в июне 2014 года. Результаты показали снижение вирусной нагрузки до 75% и слабое снижение выделения вируса на 14%. Эти результаты были достигнуты после серии вакцинаций и бустерной дозы через шесть месяцев, что свидетельствует о том, что вакцина может занять некоторое время, прежде чем она станет эффективной. Дальнейшие результаты тестирования должны показать, является ли вакцина жизнеспособным кандидатом против генитального герпеса. Агентство Agenus в последнее время не делало никаких заявлений о вакцине HerpV, которая, похоже, была исключена из линейки исследовательских продуктов компании.
Genocea Biosciences разработала GEN-003, первую в своем классе терапевтическую вакцину или иммунотерапию на основе белковых субъединиц Т-клеток, предназначенную для уменьшения продолжительности и тяжести клинических симптомов, связанных с ВПГ-2 от средней до тяжелой, и для контроля передача инфекции. GEN-003 включает антигены ICP4 и gD2 , а также фирменный адъювант Matrix-M. GEN-003 завершил клинические испытания фазы IIa . В декабре 2015 года Genocea обнародовала промежуточные данные, свидетельствующие о сокращении выделения вирусов на 58% и поражений половых органов на 69%. Они также показали, что одна из доз остановила вспышки болезни как минимум на 6 месяцев. GEN-003 проходил клинические испытания фазы IIb в США. Genocea объявила, что перенесет свои стратегические усилия на вакцины против рака, в то же время значительно сократив исследования и разработки вакцины GEN-003 против генитального герпеса. Поскольку Genocea не может обеспечить финансирование или установление партнерских отношений с другой компанией, дальнейшая разработка вакцины еще предстоит определить.
Vical получил грант от отделения Национального института аллергии и инфекционных заболеваний Национального института здоровья на разработку вакцины на основе плазмидной ДНК для подавления повторяющихся поражений у пациентов, латентно инфицированных вирусом простого герпеса 2 типа (HSV-2). Плазмидная ДНК, кодирующая антигены HSV-2, была приготовлена с Vaxfectin , патентованным катионным липидным адъювантом Vical. Vical завершает фазу I клинических испытаний , при этом сообщая данные, показывающие, что вакцина-кандидат не соответствовала основной конечной точке. Компания из Сан-Диего была вынуждена признать, что их стратегия борьбы с герпесом провалилась, а вакцина оказалась неэффективной, как плацебо. Однако, похоже, это могло измениться с 20 июня 2016 года, когда Vical опубликовал результаты фазы I / II на ASM . Их вакцина (названная VCL-HB01) участвовала в клинических испытаниях фазы II . В недавнем испытании, как и в предыдущем испытании, снова пропущена основная конечная точка, и поэтому компания прекращает выпуск вакцины и переходит на другие готовые продукты.
Редактирование генома
Еще одна область исследований для лечения ВПГ или потенциального излечения - использование редактирования генома . Считается, что путем расщепления ДНК вируса простого герпеса, который поражает нейроны, вызывая тем самым разрушение или мутационную инактивацию ДНК вируса простого герпеса, вирус можно значительно лечить или даже вылечить.
Известные исследования
Jerome Lab бежать доктор Кит Джером в Центре Исследований рака Фреда Хатчинсона посмотрел на использование цинковых пальцев нуклеазы , а также эндонуклеазы , чтобы предотвратить HSV от репликации. Совсем недавно доктор Джером и его лаборатория смогли продемонстрировать расщепление латентного ВПГ в живом организме, что жизненно важно для отключения вируса. 18 августа 2020 года команда под руководством Джерома и Мартин Обер опубликовала в Nature Communications статью, в которой показано, что за счет ряда постепенных улучшений своего первоначального метода они уничтожили до 95% вируса герпеса, скрывающегося в определенных нервных кластерах мышей. , с ожидаемым 3-летним опытом работы до рассмотрения клинических испытаний.
Editas медицины , которые ранее сотрудничали с Калленов Lab, исследуют CRISPR-cas9 для его использования в Herpes Simplex кератит .
Исследователи из Университета Темпл изучают , как предотвратить репликацию вируса простого герпеса, что в конечном итоге может привести к излечению. Некоторые члены исследовательской группы Университета Темпл также объединили свои усилия для создания Excision BioTherapeutics. Компания намерена начать клинические испытания в 2022 году.
Исследователи из Университетского медицинского центра Утрехта , используя систему CRISPR-Cas9 , показали многообещающие результаты в избавлении от инфекции HSV-1 путем одновременного воздействия на несколько жизненно важных генов in vitro. В настоящее время исследователи изучают латентные геномы HSV-1 и исследуют модельные системы in vivo для оценки потенциального терапевтического применения.
В 2021 году ученые из Китая описали подход к редактированию генома CRISPR-Cas9, который можно было бы использовать для лечения HSV-1 в строме роговицы : инъекция сконструированных лентивирусов в пораженные анатомические области для временного редактирования без внесения изменений не в цель .
Фармацевтические препараты от простого герпеса
На этой странице можно найти исследовательский документ, содержащий обзор относительно недавнего состояния исследований .
Фармацевтические препараты
Докозанол - это крем для местного применения, одобренный FDA для сокращения времени возникновения пузырей во рту.
С момента появления аналогов нуклеозидов несколько десятилетий назад в лечении инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (ВПГ), не было особых инноваций, за исключением разработки соответствующих пролекарств (ацикловир, фамцикловир, валациловир ...). Такие недостатки, как низкая биодоступность или ограниченная эффективность этих препаратов, требуют дальнейших исследований новых фармацевтических препаратов против простого герпеса. Ингибиторы комплекса геликаза-примаза HSV представляют собой очень инновационный подход к лечению герпесвирусного заболевания.
| Фармацевтический препарат | Компания | Ведущий научный сотрудник | Тип | Положение дел | |
|---|---|---|---|---|---|
| Ацикловир | срок действия патентов истек | Шеффер и Б. Элион | аналог нуклеиновой кислоты | В производстве | |
| Валацикловир | срок действия патентов истек | ? | аналог нуклеиновой кислоты | В производстве | |
| Фамцикловир | срок действия патентов истек | ? | аналог нуклеиновой кислоты | В производстве | |
| Прителивир | AICuris | ? | ингибитор геликазы-примазы | Фаза III | |
| Аменамевир | Астеллас Фарма Инк | Киёмицу Кацумата | ингибитор геликазы-примазы | В производстве | |
| BX795 | ? | Дипак Шукла | ингибитор киназы | Доклинический | |
| САДБЕ | Squarex, ООО | Хью Мактавиш, PhD, JD | Актуальный раствор; иммунологический адъювант | Фаза II | |
Заметный прогресс
Исследователи создали рибозим Hammerhead, который нацелен на мРНК основных генов HSV-1 и расщепляет их. Головка молотка, которая нацелена на мРНК гена UL20, значительно снижает уровень глазной инфекции HSV-1 у кроликов и снижает выход вируса in vivo. Подход нацеливания на гены использует специально разработанный фермент РНК для подавления штаммов вируса простого герпеса. Фермент отключает ген, ответственный за производство белка, участвующего в созревании и высвобождении вирусных частиц в инфицированной клетке. Этот метод оказался эффективным в экспериментах на мышах и кроликах, но необходимы дальнейшие исследования, прежде чем его можно будет применить на людях, инфицированных герпесом.
В 2016 году исследователи показали, что технология редактирования генома, известная как CRISPR / Cas, может использоваться для ограничения репликации вируса в нескольких штаммах герпесвирусов, а в некоторых случаях даже для полного устранения инфекции. Исследователи протестировали три различных штамма герпесвирусов: вирус Эпштейна-Барра , вызывающий мононуклеоз и некоторые виды рака; Вирусы простого герпеса (HSV-1) и (HSV-2), вызывающие герпес и генитальный герпес соответственно; и цитомегаловирус человека , вызывающий врожденный герпес. Результаты показали, что CRISPR можно использовать для устранения репликации во всех трех штаммах вируса, но эта технология пока была успешной только для фактического искоренения вируса Эпштейна-Барра. Авторы считают, что это может быть связано с тем, что геном вируса Эпштейна-Барра расположен в делящихся клетках, которые легко доступны для CRISPR. Для сравнения, геном HSV-1, на который нацелен CRISPR, расположен в закрытых, не реплицирующихся нейронах, что значительно затрудняет достижение генома.
Еще одна возможность искоренить вариант HSV-1 рассматривается командой из Университета Дьюка . Путем выяснения того, как переключить все копии вируса в хосте с задержки на их активную стадию одновременно, а не на то, как копии вируса обычно изменяют стадию своей активности, оставляя некоторые неактивные где-то все время, считается, что иммунная система может убить всю популяцию инфицированных клеток, поскольку они больше не могут скрываться в нервных клетках. Это потенциально рискованный подход, особенно для пациентов с широко распространенными инфекциями, поскольку существует вероятность значительного повреждения тканей в результате иммунного ответа. Один класс препаратов под названием антагомир может вызвать реактивацию. Это химически сконструированные олигонуклеотиды или короткие сегменты РНК, которые можно сделать так, чтобы они отражали их генетический материал-мишень, а именно микроРНК герпеса. Их можно спроектировать так, чтобы они прикреплялись к микроРНК и, таким образом, «заглушали», что делало вирус неспособным сохранять латентность в своем хозяине. Профессор Каллен считает, что можно разработать лекарство, блокирующее микроРНК, задача которой - подавлять латентный вирус HSV-1.
Герпес использовался в исследованиях с клетками HeLa, чтобы определить его способность помогать в лечении злокачественных опухолей . В исследовании, проведенном с использованием переноса суицидного гена с помощью цитотоксического подхода, изучался способ искоренения злокачественных опухолей. Генная терапия основана на цитотоксических генах, которые прямо или косвенно убивают опухолевые клетки независимо от экспрессии их генов. В этом случае в исследовании используется перенос тимидинкиназы I типа вируса простого герпеса (HSVtk) в качестве цитотоксического гена. В этих исследованиях использовались клетки Hela, потому что они имеют очень небольшую способность общаться через щелевые контакты . Участвующие клетки Hela выращивали в однослойной культуре, а затем инфицировали вирусом HSV. МРНК HSV была выбрана потому, что известно, что она имеет общие характеристики с нормальной мРНК эукариот.
Экспрессия HSVtk приводит к фосфорилированию аналогов нуклеозидов лекарств ; в этом случае препарат ганцикловир, противовирусный препарат, используемый для лечения и профилактики цитомегаловирусов, превращает его в аналог нуклеозидов трифосфаты. После того, как гранцикловир фосфорилируется посредством HSV-tk, он включает цепи ДНК, когда раковые клетки размножаются. Нуклеотид ганцикловира - это то, что ингибирует полимеризацию ДНК и процесс репликации. Это приводит к гибели клетки в результате апоптоза .
Апоптоз регулируется с помощью miRNA , которые представляют собой небольшие некодирующие РНК, которые негативно регулируют экспрессию генов. Эти miRNA играют решающую роль в определении времени, дифференцировке и гибели клеток. Влияние miRNA на апоптоз влияет на развитие рака за счет регуляции пролиферации клеток, а также трансформации клеток. Избегание апоптоза имеет решающее значение для успеха злокачественных опухолей, и один из способов возможного влияния miRNA на развитие рака - регулирование апоптоза. Чтобы подтвердить это утверждение, в обсуждаемом эксперименте были использованы клетки Hela.
Используемый цитотоксический препарат, ганцикловир, способен разрушать через апоптоз трансдуцированные клетки и нетрансдуцированные клетки из щелевого соединения клетки. Этот метод известен как «эффект свидетеля», который предполагает, что ученые предположили, что действие некоторых терапевтических агентов может быть усилено за счет диффузии через межклеточную коммуникацию через щелевые соединения (GJIC) или сцепления клеток. МКЩС - важная функция в поддержании гомеостаза тканей и критический фактор баланса гибели и выживания клеток.
Когда клетки Hela трансфицировали геном HSV-tk, а затем помещали в культуру с нетрансфицированными клетками, только клетки Hela, трансфицированные HSV-tk, были убиты гранцикловиром, а невирусные клетки остались невредимыми. Клетки Hela трансфицировали кодирующим белком щелевого соединения коннексин 43 (Сх43), чтобы обеспечить канал, который позволяет ионам и другим молекулам перемещаться между соседними клетками. Обе клетки Hela с HSV-tk и без HSV-tk были разрушены. Этот результат привел к доказательствам, необходимым для утверждения, что эффект стороннего наблюдателя при генной терапии HSV-tk, возможно, обусловлен Cx-опосредованным GJIC.
Другое исследование
Аминокислоты (аргинин, лизин) - герпес
Исследования 1964 года, посвященные аминокислотным потребностям вируса простого герпеса в человеческих клетках, показали, что «... недостаток аргинина или гистидина и, возможно, присутствие лизина значительно повлияет на синтез вируса», но приходит к выводу, что «готового объяснения нет. доступны для любого из этих наблюдений ".
Дальнейшие медицинские данные показывают, что «поглощение большего количества аргинина может косвенно вызвать герпес, нарушая баланс в организме аргинина и другой аминокислоты, называемой лизином».
Дальнейшие обзоры делают вывод, что «эффективность лизина при губном герпесе может заключаться больше в профилактике, чем в лечении». и что «использование лизина для уменьшения тяжести или продолжительности вспышек» не поддерживается, хотя необходимы дальнейшие исследования.
Эфирные масла
Было обнаружено, что ВПГ чувствителен ко многим эфирным маслам и их составляющим, однако при использовании эфирных масел на коже есть опасения, связанные со степенью раздражения кожи и слизистых оболочек.
дальнейшее чтение
- Дифенбах, Р. Дж., И Фрефель, К. (ред.). (2019). Вирус простого герпеса: методы и протоколы (2-е изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Humana Press.
- Мертен, О.-В., и Аль-Рубей, М. (ред.). (2016). Вирусные векторы для генной терапии: методы и протоколы . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Humana Press.
- Миндел, А. (2011). Вирус простого герпеса . Лондон, Англия: Спрингер.
- Браун, П. (1997). Протоколы вируса простого герпеса (изд. 1998; С.М. Браун и А.Р. Маклин, редакторы). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Humana Press.
- Studahl, M., Cinque, P., & Bergstrom, T. (Eds.). (2005). Вирусы простого герпеса . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press.