Липоарабиноманнан - Lipoarabinomannan
Липоарабиноманнан , также называемый ЛАМ, представляет собой гликолипид и фактор вирулентности, связанный с Mycobacterium tuberculosis , бактериями, вызывающими туберкулез . Его основная функция - инактивировать макрофаги и улавливать окислительные радикалы .
Инактивация макрофагов способствует распространению микобактерий в другие части тела. Уничтожение окислительных радикалов позволяет выжить бактериям, поскольку окислительные свободные радикалы являются важным механизмом, с помощью которого наш организм пытается избавиться от инфекции.
Фон
Липоарабиноманнан является липогликаном и основным фактором вирулентности бактерий рода Mycobacterium. Считается, что помимо того, что он является основным компонентом клеточной стенки, он может служить модулином, обладающим иммунорегуляторным и противовоспалительным действием. Это позволяет бактериям поддерживать выживание в резервуаре человека, подрывая резистентность хозяина и приобретенные иммунные ответы. Эти механизмы включают ингибирование пролиферации Т-клеток и микробицидной активности макрофагов за счет уменьшения ответа IFN-γ . Считается, что дополнительные функции липоарабиноманнана включают нейтрализацию цитотоксических свободных радикалов кислорода, продуцируемых макрофагами, ингибирование протеинкиназы C и индукцию генов раннего ответа.
Структура
Липоарабиноманнан синтезируется путем добавления остатков маннозы к фосфоинозиту серией маннозилтрансфераз с образованием PIM и липоманнана (LM). Затем PIM и LM гликозилируют арабинаном с образованием LAM. Известно, что LAM имеет три основных структурных домена. К ним относятся гликозилфосфатидильный якорь, который прикрепляет молекулу к клеточной стенке, ядро D-маннана, служащее углеводным скелетом, и концевой D-арабинан, также составляющий углеводный скелет. Многие боковые цепи арабинофуранозила ответвляются от ядра маннозы. Именно ковалентные модификации этого терминального D-арабинана создают различные структуры LAM с их собственными уникальными функциями по обеспечению выживания бактерий в организме хозяина. Наличие и структура кэппинга позволяют классифицировать молекулы LAM на три основных класса.
МанЛАМ
Маннозилированные LAM (ManLAM) характеризуются наличием маннозильных кэпов на концевом D-арабинане. Эти типы LAM чаще всего обнаруживаются у более патогенных видов Mycobacterium, таких как M. tuberculosis, M. leprae и M. bovis. Было показано, что ManLAM представляет собой противовоспалительную молекулу, которая ингибирует продукцию TNF-α и IL-12 дендритными клетками человека и человеческими макрофагами in vitro и модулирует апоптоз макрофагов, индуцированный M. tuberculosis, посредством связывания с рецепторами маннозы макрофагов хозяина. Это особенно важно для дезактивации макрофагов хозяина, чтобы бактерии могли выживать и размножаться внутри них.
Предлагаемые механизмы
Есть много предложенных механизмов, лежащих в основе функции ManLAM. Активации пути PI3K достаточно для запуска фосфорилирования Bad члена семейства Bcl-2 с помощью ManLAM. ManLAM способен активировать серин / треонинкиназу Akt посредством фосфорилирования, которая затем способна фосфорилировать Bad. Дефосфорилированный Bad служит проапоптотическим белком, и его активация способствует выживанию клеток. Это демонстрирует один связанный с вирулентностью механизм, с помощью которого бактерии могут активировать сигнальные пути для контроля апоптоза клетки-хозяина.
ManLAM может также напрямую активировать SHP-1 , фосфотирозинфосфатазу, которая, как известно, участвует в прекращении сигналов активации. SHP-1 негативно регулирует пути, связанные с действием IFN-γ и инсулина. LAM может регулировать SHP-1 с помощью множества механизмов, включая прямые взаимодействия, фосфорилирование и субклеточную локализацию. После активации SHP-1 перемещается из цитозоля на мембрану. Активируя фосфатазу, LAM может ингибировать LPS и IFN-γ индуцированное фосфорилирование тирозина белка в моноцитах. Это снижает выработку TNF-α, молекулы, необходимой для образования гранулем против M. tuberculosis и важной для защиты макрофагов от бактерий посредством продукции оксида азота. Активация LAM SHP-1 также работает для деактивации IL-12. IL-12 важен для врожденной устойчивости к инфекциям M. tuberculosis. Он активирует естественные клетки-киллеры, которые продуцируют IFN-γ для активации макрофагов. Нарушая функцию этих двух молекул активацией SHP-1, ManLAM может способствовать внутриклеточному выживанию.
Другие модели предполагают, что ManLAM действует, опосредуя иммуносупрессивные эффекты, подавляя LPS-индуцированную продукцию белка p40 IL-12. Считается, что ManLAM ингибирует взаимодействие киназы, связанной с рецептором IL-1 (IRAK) -TRAF6, фосфорилирование IκB-α и ядерную транслокацию c-Rel и p50, что вызывает снижение продукции IL-12 p40.
ПИЛАМ
LAMS, блокированный фосфоинозитом, обычно обнаруживается у непатогенных видов, включая M. smegmatis . В отличие от ManLAM, PILAM обладают провоспалительным действием. CD14 , рецептор распознавания, присутствующий на макрофагах, ассоциированный с toll-подобным рецептором 2 (TLR2), описывается как рецептор для PILAM. Связывание PILAM с рецептором вызывает активацию внутриклеточного сигнального каскада, который активирует факторы транскрипции, которые инициируют транскрипцию генов провоспалительных цитокинов. Это может привести к активации TNF-α, IL-8 и IL-12 и апоптозу макрофагов.
АраЛАМ (CheLAM)
Некоторые виды быстрорастущих бактерий, такие как M. chelonae и лабораторные штаммы (H37Ra), содержат LAM, которые отсутствуют как в маннозной, так и в фосфоинозитальной крышках. Эта форма LAM характеризуется 1,3-маннозильными боковыми цепями вместо 1,2, обычно обнаруживаемых у других видов микобактерий. Эти формы считаются более мощными, чем ManLAM с кэпом маннозы, в индукции функций, связанных с активацией макрофагов. В дополнение к стимуляции ранних генов, таких как c-fos , KC и JE, AraLAM индуцирует транскрипцию мРНК цитокинов (таких как TNF-α, IL 1-α, IL 1-β, IL-6, IL-8 , и IL-10), как правило, продуцируются макрофагами. Протоонкогены c-fos и c-myc участвуют в регуляции транскрипции генов, в то время как JE и KC представляют собой пептидные цитокины, которые служат специфическими хемоаттрактантами для нейтрофилов и моноцитов. Активация TNF-α создает патологические проявления заболевания, такие как некроз тканей, повреждение нервов и защитный иммунитет. О-ацильные группы арабиноманнановой составляющей могут быть ответственны за TNF-индуцирующую активность, которая вызывает симптомы туберкулеза в виде лихорадки, потери веса и некроза. Однако присутствие ManLAM снижает активность AraLAM, подавляя иммунный ответ.
Диагностика туберкулеза в местах оказания медицинской помощи
Fujifilm SILVAMP TB LAM является LAM на основе мочи пункт-ухода тест, с использованием галогенида серебра , технологии усиления. До 60% людей с ВИЧ не могут собрать образец мокроты, что приводит к задержкам в диагностике туберкулеза для этих пациентов, что часто оказывается смертельным. Фонд инновационных новых диагностических средств (FIND) и Fujifilm разработали тест, который особенно полезен в странах с низким доходом, где бремя ВИЧ и туберкулеза является самым высоким. Это занимает час, не требует электричества и требует ограниченного обучения медицинских работников. Исследование с участием 968 ВИЧ + стационарных больных в больницах показало, что тест Fujifilm SILVAMP TB LAM имеет на 28,1% более высокую чувствительность, чем Alere Determine TB LAM Ag, а Fujifilm SILVAMP TB LAM может диагностировать 65% пациентов с активным ТБ в течение 24 часов. Метаанализ с участием 1595 стационарных и амбулаторных пациентов показал чувствительность 70,7% и специфичность 90,9% для диагностики ТБ у людей, живущих с ВИЧ, для Fujifilm SILVAMP TB LAM. Кроме того, FujiLAM продемонстрировал хорошую чувствительность для выявления внелегочного туберкулеза (EPTB) в диапазоне от 47 до 94% при различных формах ETB и мог быстро диагностировать туберкулез у 89% ВИЧ-инфицированных стационарных пациентов, умерших в течение 12 недель. Тест показал высокую прогностическую ценность положительного результата (95,2%) у ВИЧ-отрицательных амбулаторных пациентов и может улучшить быструю диагностику туберкулеза с помощью мочи у населения в целом по месту оказания медицинской помощи. На подходе большие проспективные исследования.
Рекомендации
дальнейшее чтение
- Сибли Л. Д., Адамс Л. Б., Крахенбуль Дж. Л. (апрель 1990 г.). «Ингибирование опосредованной интерфероном гамма активации в макрофагах мышей, обработанных липоарабиноманнаном» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 80 (1): 141–8. DOI : 10.1111 / j.1365-2249.1990.tb06454.x . PMC 1535223 . PMID 2138940 .
- Ellner JJ, Daniel TM (февраль 1979 г.). «Иммуносупрессия арабиноманнаном микобактерий» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 35 (2): 250–7. PMC 1537646 . PMID 108041 .
- Чаттерджи Д., Кху К. Х. (февраль 1998 г.). «Микобактериальный липоарабиноманнан: необычный липогетерогликан с глубокими физиологическими эффектами» . Гликобиология . 8 (2): 113–20. DOI : 10.1093 / glycob / 8.2.113 . PMID 9451020 .
- Чаттри В., Ханна Н., Бишт В., Рао Д. Н. (февраль 2008 г.). «Ингибирование апоптоза, активация NKT-клеток и активация CD40 и CD40L, опосредованная антигеном (ами) M. leprae в сочетании с мурабутидом и пептидом Trat у больных лепрой». Молекулярная и клеточная биохимия . 309 (1-2): 87–97. DOI : 10.1007 / s11010-007-9646-8 . PMID 18008143 . S2CID 20518106 .
- Нажатие на Р.И., Тобиас П.С. (2003). «Микобактериальный липоарабиноманнан опосредует физические взаимодействия между TLR1 и TLR2, чтобы вызвать передачу сигналов». Журнал исследований эндотоксинов . 9 (4): 264–8. DOI : 10.1177 / 09680519030090040801 . PMID 12935358 . S2CID 208323243 .
- Патель В.Б., Бигджи А.И., Парук Х.Ф., Сингх Р., Мелдау Р., Коннолли С. и др. (Ноябрь 2009 г.). «Полезность нового анализа липоарабиноманнана для диагностики туберкулезного менингита в условиях ограниченных ресурсов и высокой распространенности ВИЧ» . Исследование спинномозговой жидкости . 6 (13): 13. DOI : 10,1186 / 1743-8454-6-13 . PMC 2777116 . PMID 19878608 .
- Nigou J, Gilleron M, Puzo G (февраль 1999 г.). «Липоарабиноманнаны: характеристика мультиацилированных форм фосфатидил-мио-инозитола якоря с помощью ЯМР-спектроскопии» . Биохимический журнал . 337 (Pt 3) (3): 453–60. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3370453 . PMC 1219996 . PMID 9895288 .
- Venisse A, Berjeaud JM, Chaurand P, Gilleron M, Puzo G (июнь 1993). «Структурные особенности липоарабиноманнана из Mycobacterium bovis BCG. Определение молекулярной массы методом лазерной десорбционной масс-спектрометрии». Журнал биологической химии . 268 (17): 12401–11. PMID 8509380 .
- Gilleron M, Garton NJ, Nigou J, Brando T, Puzo G, Sutcliffe IC (февраль 2005 г.). «Характеристика усеченного липоарабиноманнана из Actinomycete Turicella otitidis» . Журнал бактериологии . 187 (3): 854–61. DOI : 10.1128 / JB.187.3.854-861.2005 . PMC 545729 . PMID 15659663 .
- Prinzis S, Chatterjee D, Brennan PJ (ноябрь 1993 г.). «Структура и антигенность липоарабиноманнана из Mycobacterium bovis BCG» . Журнал общей микробиологии . 139 (11): 2649–58. DOI : 10.1099 / 00221287-139-11-2649 . PMID 8277248 .
- Бхаттачарджи С., Маджумдер Н., Бхаттачарья П., Бхаттачарья С., Маджумдар С. (октябрь 2007 г.). «Иммуномодулирующая роль арабинозилированного липоарабиноманнана на мышиных макрофагах, инфицированных Leishmania donovani». Индийский журнал биохимии и биофизики . 44 (5): 366–72. PMID 18341212 .
- Гартон, штат Нью-Джерси, Сатклифф IC (февраль 2006 г.). «Идентификация липоарабиноманноподобного липогликана в актиномицете Gordonia bronchialis». Архив микробиологии . 184 (6): 425–7. DOI : 10.1007 / s00203-005-0050-Z . PMID 16320036 . S2CID 19740898 .