Мамбалгины - Mambalgins

Мамбалгин-1
Структура мамбалгина-1, показывающая три петли «пальца» красным (петля I), синим (петля II) и зеленым (петля III), с центральными дисульфидными связями, выделенными желтым цветом.
Идентификаторы
Организм	Dendroaspis polylepis polylepis
Условное обозначение	?
PDB	5ДУ1
UniProt	P0DKR6
Ищи Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Mambalgins являются пептидами , обнаруженные в яде из черной мамбы ( Dendroaspis Polylepis Polylepis ), короткие аспидовы змеи . Мамбалгины являются членами семейства белков токсина с тремя пальцами (3FTx) и имеют характерную белковую складку с тремя пальцами . Впервые французские исследователи сообщили в 2012 году, что мамбалгины являются необычными членами семейства 3FTx, поскольку они обладают эффектом in vivo, вызывающим анальгезию без видимой токсичности. Их механизм действия заключается в сильном подавлении ионных каналов, чувствительных к кислоте .

Состав

Известные на сегодняшний день мамбалгины состоят из 57 аминокислотных остатков и образуют характерную структуру токсина с тремя пальцами (3FTx) . Первоначально были описаны две изоформы, названные мамбалгин-1 и мамбалгин-2, которые отличаются одним аминокислотным остатком. Третий вариант, который отличается одним остатком в другом месте, впоследствии был описан при профилировании яда восточной зеленой мамбы ( Dendroaspis augusticeps ).

Рентгеноструктурный из mambalgin-1 была решена и состоит из белка-три пальца раза с типичным три бета - листа -содержащий «палец» петли , исходящие из центрального сердечника , стабилизированного дисульфидными связями ; однако структура отличается от большинства белков 3FTx наличием удлиненной второй петли и укороченных первой и третьей петель. Мамбалгины имеют относительно низкое сходство последовательностей с другими белками 3FTx и наиболее тесно связаны с подклассом 3FTx, известным как нетрадиционные или «слабые» токсины.

Функция

Мамбалгины являются мощными ингибиторами кислоточувствительных ионных каналов (ASIC), которые представляют собой мультимерные мембранные белки, которые реагируют на низкий pH и активация которых, как считается, участвует в восприятии боли . Было показано, что мамбалгины специфически взаимодействуют с подтипами ASIC, присутствующими в центральной нервной системе (гомомерный ASIC1a и гетеромерный ASIC1a / ASIC2a или ASIC1a / ASIC2b), а также с теми, которые обнаруживаются в сенсорных нейронах (ASIC1b и ASIC1a / ASIC1b). Они не влияют на другие ASIC или на другие типы белков ионных каналов . Эти взаимодействия, вероятно, частично опосредованы положительным электростатическим потенциалом мамбалгина, способствующим связыванию с отрицательно заряженными ASIC. Считается, что мамбалгины улавливают ASIC в замкнутой конформации.

В тестах, проведенных на лабораторных мышах , мамбалгины оказывают in vivo эффект обезболивания без токсических эффектов, наблюдаемых у большинства белков 3FTx, и, в частности, без клинических проявлений, связанных с ингибированием никотиновых ацетилхолиновых рецепторов , мишеней большинства белков 3FTx, включая мамбалгины. ближайшие родственники. Кроме того, анальгетический эффект мамбалгина не вызывает побочных эффектов, таких как угнетение дыхания и толерантность к лекарствам, которые связаны с опиоидными анальгетиками.

Резюме различных путей, по которым следуют мамбалгины и PcTx1 (неопиоидные и опиоидные пути)

Помимо мамбалгинов, по крайней мере, три других пептида из трех различных таксонов были идентифицированы как взаимодействующие с ASIC: PcTx1 из южноамериканского птицееда Psalmopoeus cambridgei ; APETx2 , из морского анемона Anthopleura elegissima ; и MitTx , гетеродимер от змеи Micrurus tener tener . PcTx1 и APETx2, подобно мамбалгинам, являются ингибиторами ASIC, хотя и с различной специфичностью подтипа; MitTx является активатором, вызывающим боль in vivo . У четырех белков нет обнаруживаемого сходства последовательностей . Естественная функция анальгетических пептидов, ингибирующих ASIC, неясна, поскольку все они производятся хищными животными, но не имеют известных токсических эффектов на соответствующую жертву .

Приложения

В лабораторных экспериментах с использованием лабораторных мышей мамбалгины, по-видимому, оказывают клинически значимое обезболивающее без побочных эффектов, обычно связанных с опиоидными анальгетиками. Хотя это свойство вызвало интерес в качестве основы для разработки фармацевтических препаратов , мамбалгины или их производные не используются в клинической практике.

использованная литература

внешние ссылки

• СМИ, связанные с Мамбалгиным, на Викискладе?