Микролисэнцефалия - Microlissencephaly
Микролисэнцефалия | |
---|---|
Микролисэнцефалия у плода 27 WG ( неделя беременности ) с мутацией TUBB2B. Макроскопический вид левого полушария, показывающий агирию , отсутствие сильвиевой трещины и обонятельной луковицы . | |
Специальность | Неврология |
Типы | Синдром Норман-Робертс , синдром Барта , MLIS3, MLIS4 |
Причины | Генетический или вирусный |
Микролисэнцефалия ( MLIS ) - это редкое врожденное заболевание головного мозга, сочетающее тяжелую микроцефалию (маленькая голова) с лиссэнцефалией (гладкая поверхность мозга из-за отсутствия бороздок и извилин ). Микролисэнцефалия - это гетерогенное заболевание, то есть у нее много разных причин и различное клиническое течение. Микролисэнцефалия - это порок развития коры головного мозга (MCD), который возникает из-за нарушения миграции нейронов между третьим и пятым месяцем беременности, а также аномалий популяции стволовых клеток. Было обнаружено, что с микролисэнцефалией связаны многочисленные гены, однако патофизиология до сих пор полностью не изучена.
Комбинация лиссэнцефалии с тяжелой врожденной микроцефалией обозначается как микролисэнцефалия только тогда, когда кора головного мозга имеет аномально толстую толщину. Если такая комбинация существует при нормальной толщине кортикального слоя (от 2,5 до 3 мм), она известна как « микроцефалия с упрощенной гиральной структурой » (MSGP). И MLIS, и MSGP имеют гораздо более тяжелое клиническое течение, чем одна только микроцефалия. Они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. До 2000 года термин «микролисэнцефалия» использовался для обозначения как MLIS, так и MSGP.
Типы
Микролисэнцефалия - один из пяти подтипов лиссэнцефалии . Микролисэнцефалию, в свою очередь, можно подразделить на 4 типа на основе визуализации и клинической картины:
MLIS1
Микролисэнцефалия типа А или синдром Нормана-Робертса (NRS): микролисэнцефалия с толстой корой без инфратенториальных аномалий.
Другие клинические признаки могут включать: битемпоральное сужение, широкий корень носа. Наблюдается задержка послеродового развития, тяжелая умственная отсталость, связанная с пирамидной спастичностью и эпилепсией. Этот объект может быть идентичен «лиссэнцефалии с гипоплазией мозжечка типа B» (LCHb) и, следовательно, связан с мутациями в гене RELN .
MLIS2
Микролисэнцефалия типа B или синдром микролисэнцефалии Барта : это микролисэнцефалия с толстой корой, тяжелой гипоплазией мозжечка и ствола мозга . MLIS типа Барта является наиболее тяжелым из всех известных синдромов лиссэнцефалии.
Этот фенотип состоит из многоводия (вероятно, из-за плохого глотания плода), тяжелой врожденной микроцефалии, слабого дыхательного усилия и выживаемости в течение всего нескольких часов или дней. Барт описал двух братьев и сестер этого типа с очень низким весом мозга, широкими желудочками , очень тонким неопаллием , отсутствием мозолистого тела и отсутствием обонятельного нерва.
MLIS3
Микролисэнцефалия с промежуточной корой и резким переднезадним градиентом
MLIS4
Микролисэнцефалия с корой головного мозга от легкой до умеренной толщины (6–8 мм), агенезия мозолистой оболочки
Презентация
Пациенты с микролисэнцефалией страдают от спастичности , судорог , тяжелой задержки в развитии и умственной отсталости, продолжительность жизни которых колеблется от нескольких дней до нескольких лет. Пациенты также могут иметь дисморфические черепно-лицевые особенности, аномальные гениталии и артрогрипоз .
Микролисэнцефалия может возникать как часть синдрома Барайцера-Винтера, который включает также птоз , колобому , потерю слуха и неспособность к обучению. Более того, это отчетливая аномалия развития головного мозга при «микроцефальном остеодиспластическом первичном карликовании » (MOPD1). Микролисэнцефалия может сопровождаться микромелией, как при синдроме Базеля-Ванагайте-Сирота ( он же синдром микролисэнцефалии-микромелии).
Патофизиология
Ген | Место нахождения | Номер OMIM |
---|---|---|
RELN | 7q22.1 | 600514 |
CIT | 12q24.23 | 605629 |
NDE1 | 16п13.11 | 609449 |
КАТНБ1 | 16q21 | 602703 |
WDR62 | 19q13.12 | 613583 |
ACTG1 | 17q25.3 | 102560 |
TUBA1A | 12q13.12 | 602529 |
TUBB2B | 6п25.2 | 612850 |
TUBB3 | 16q24.3 | 602661 |
TUBA3E | 2q21.1 | N / A |
TUBG1 | 17q21.2 | 191135 |
DMRTA2 | 1п32.3 | 614804 |
Генетические основы и патофизиология микролисэнцефалии до сих пор полностью не изучены. Большинство случаев микролисэнцефалии описано в родственных семьях, что свидетельствует об аутосомно-рецессивном наследовании . Мутация гена RELN или CIT могла вызвать MLIS. Мутации NDE1 у человека и потеря Nde1 у мышей приводят к дефициту кортикального ламинирования, что вместе со снижением продукции нейронов вызывает микролисэнцефалию. Гомозиготные мутации сдвига рамки в NDE1 гена был найден , чтобы вызвать microlissencephaly с до 90% снижения массы головного мозга и эпилептические припадки начинаются в начале жизни. Некоторые другие болезнетворные гены включают: KATNB1 и WDR62 . Предполагается, что микролисэнцефалия, ассоциированная с KATNB1, является результатом комбинированного эффекта уменьшения популяций нейральных предшественников и нарушения взаимодействия между субъединицей катанина P80 (кодируемой KATNB1 ) и LIS1 (также известным как PAFAH1B1 ), белком, мутировавшим в лизэнцефалию 1 типа . Миссенс-мутация в гене ACTG1 была выявлена в трех случаях микролисэнцефалии. ACTG1 - это тот же ген, который при мутации вызывает синдром Барайцера-Винтера. Мутации с потерей функции в Doublesex- и Mab-3-связанной фактора транскрипции A2 ( DMRTA2 , также известный как DMRT5) гена сообщалось в случае microlissencephaly, вовлекая DMRTA2 в качестве критического регулятора корковых нейронных клеток - предшественников динамики .
Микролисэнцефалия считается тубулинопатией (дефект гена тубулина), т.е. вызывается мутацией в генах тубулина , в основном TUBA1A и реже TUBB2B , TUBB3 , TUBA3E и TUBG1 . Центральная пахигирия , полимикрогирия чаще встречаются у пациентов с дефектами TUBB2B , TUBB3 и TUBB5 . Это подразумевает критическую роль цитоскелета микротрубочек в патофизиологии микролисэнцефалии, а также других нарушений миграции нейронов.
Известно, что врожденные инфекции, такие как цитомегаловирус , вызывают микролисэнцефалию.
И микролисэнцефалия, и микроцефалия с упрощенной гиральной структурой являются результатом либо снижения пролиферации стволовых клеток, либо усиления апоптоза в зародышевой зоне коры головного мозга .
Диагностика
Микролисэнцефалию можно диагностировать с помощью пренатальной МРТ . МРТ лучше, чем ультразвук, когда речь идет о пренатальном обнаружении микролисэнцефалии или MSGP. Идеальное время для правильной пренатальной диагностики - между 34-й и 35-й неделями гестации, когда обычно заканчивается вторичная инверсия. В случаях микролисэнцефалии первичные борозды будут необычно широкими и плоскими, в то время как вторичные борозды будут отсутствовать.
При рождении лиссэнцефалия с окружностью головы менее минус трех стандартных отклонений (<–3 SD) считается микролисэнцефалией.
Хотя генетическая диагностика у пациентов с MLIS является сложной задачей, секвенирование экзома считается мощным диагностическим инструментом.
Классификация Добынса-Барковича
В 1999 г. Добинс и Баркович предложили классификацию пациентов с тяжелой микроцефалией в сочетании с гиральными аномалиями, включая: микроцефалию с упрощенным гиральным паттерном (MSGP), микролисэнцефалию и полимикрогирию . Классификация разделила этих пациентов на десять групп, в которых MSGP представляли первые четыре группы, микролисэнцефалия относилась к группам от 5 до 8, а полимикрогирия - к последним двум группам.
В классификации Добинса-Барковича тип 6 Добинса-Барковича эквивалентен синдрому Нормана-Робертса (MLIS1), а тип Добинса -Барковича 8 соответствует синдрому микролисэнцефалии Барта (MLIS2).
Дифференциальная диагностика
Микролисэнцефалия считается более тяжелой формой, чем микроцефалия с упрощенной гиральной структурой. Микролисэнцефалия характеризуется гладкой корковой поверхностью (отсутствуют борозды и извилины ) с утолщенной корой (> 3 мм) и обычно связана с другими врожденными аномалиями. Микроцефалия с упрощенной гиральной структурой имеет слишком мало бороздок и нормальную толщину коры (3 мм) и обычно является изолированной аномалией.
Микролисэнцефалия | MSGP | |
---|---|---|
Тип наследования (если генетический) | Аутосомно-рецессивный | |
Толщина коркового слоя | утолщенный (> 3 мм) | нормальный (3 мм) |
Кортикальная поверхность | гладкий; плавный | слишком мало борозд |
Строгость | Тяжелая форма | Легкая форма |
Связанные аномалии? | обычно присутствует | нет (обычно MSGP изолирован) |
Прогноз
Многие пациенты умрут в течение первого года жизни.
Эпидемиология
Микролисэнцефалия внесена в базу данных Orphanet как редкое заболевание. В литературе мало информации об эпидемиологии микролисенцирования. Согласно оценке докторской диссертации, распространенность микролисценции в юго-восточной Венгрии в период с июля 1992 г. по июнь 2006 г. составляла каждые 91 000 живорождений (0,11: 10 000).
История
В 1976 году было сообщено о первом синдроме MLIS, ныне известном как синдром Нормана – Робертса (MLIS типа A). Тип Барта (MLIS тип B) был впервые описан в 1982 году у двух братьев и сестер, умерших вскоре после рождения.