Нейрогенины - Neurogenins
нейрогенин 1 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||
Условное обозначение | NEUROG1 | ||||||
Альт. символы | NEUROD3 | ||||||
Ген NCBI | 4762 | ||||||
HGNC | 7764 | ||||||
OMIM | 601726 | ||||||
RefSeq | NM_006161 | ||||||
UniProt | Q92886 | ||||||
Прочие данные | |||||||
Locus | Chr. 5 q23-q31 | ||||||
|
нейрогенин 2 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||
Условное обозначение | NEUROG2 | ||||||
Ген NCBI | 63973 | ||||||
HGNC | 13805 | ||||||
OMIM | 606624 | ||||||
RefSeq | NM_024019 | ||||||
UniProt | Q9H2A3 | ||||||
Прочие данные | |||||||
Locus | Chr. 4 q25 | ||||||
|
нейрогенин 3 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||
Условное обозначение | NEUROG3 | ||||||
Ген NCBI | 50674 | ||||||
HGNC | 13806 | ||||||
OMIM | 604882 | ||||||
RefSeq | NM_020999 | ||||||
UniProt | Q9Y4Z2 | ||||||
Прочие данные | |||||||
Locus | Chr. 10 q21,3 | ||||||
|
Нейрогенины представляют собой семейство факторов транскрипции bHLH, участвующих в спецификации нейрональной дифференцировки. Это одно из многих семейств генов, связанных с атональным геном у дрозофилы . Другие позитивные регуляторы нейрональной дифференцировки, также экспрессируемые во время раннего нервного развития, включают NeuroD и ASCL1 .
В клетках нервного гребня семейство нейрогенинов важно для нейрогенеза в развивающихся ганглиях задних корешков и развитии сенсорной линии.
Нейрогенин-1
Нейрогенин 1 (Ngn1) представляет собой фактор транскрипции основной спирали-петли-спирали (bHLH) класса А, который действует как регулятор дифференцировки нейронов и действует путем связывания с регуляторными элементами энхансера на генах, которые кодируют регуляторы транскрипции нейрогенеза . Для того чтобы Ngn1 мог с высокой точностью связываться с геномной ДНК , он должен димеризоваться с другим белком bHLH . Ngn1 является пронейральных геном , поскольку его экспрессия рассматривается до нейронального происхождения определения , показывая , что играет определенную роль в дифференцировке нейронов.
Нейрональная дифференциация
У крыс E14, когда Ngn1 присутствует в коре головного мозга , он связывается с комплексом транскрипционных коактиваторов CBP / p300 / Smad1 , который рекрутирует его в энхансерный бокс, расположенный выше гена в промоторе нейрональных генов. Связывание Ngn1 с блоком энхансера заставляет фактор транскрипции NeuroD связываться с его собственными блоками энхансера, индуцируя гены, участвующие в дифференцировке нейронов.
Регулирование BMP
Передача сигналов костного морфогенетического белка (BMP) отвечает за экспрессию транскрипционных коактиваторов CBP, p300 и Smad1. В присутствии Ngn1 BMP способствуют дифференцировке нейронов в стволовых клетках за счет связывания всего эндогенного CBP / p300 / Smad1 с Ngn1 и рекрутируются на нейрональные промоторы, вызывая дифференцировку нейронов. В эмбриональном переднем мозге Ngn1 связан с формированием дорсального паттерна и спецификацией клеточных судеб, при этом формирующие паттерн молекулы и пронейральные белки устанавливают пространственные домены экспрессии как пронейральных, так и гомеодоменных белков. Это очень важно для запуска нейрогенеза.
Регулирование LIF
В присутствии Ngn1 путь фактора ингибирования лейкемии (LIF) ингибируется Ngn1, блокируя активацию STAT . Обычно сайт связывания STAT способствует транскрипции GFAP посредством связывания комплекса STAT1 / 3, который активируется посредством пути LIF.
Глиальная дифференциация
Наряду с поддержкой нейрональной дифференцировки, когда он экспрессируется в нервной ткани эмбриона, Ngn1 также действует, чтобы ингибировать глиальную дифференцировку. В отсутствие Ngn1 комплекс транскрипционных коактиваторов CBP / p300 / Smad1 рекрутируется и связывается с активированным STAT1 / 3, что, в свою очередь, вызывает экспрессию GFAP, вызывая глиальную дифференцировку. В присутствии Ngn1 ингибирование глиогенеза происходит за счет связывания Ngn1 с комплексом транскрипционных коактиваторов CBP / p300 / Smad1, рекрутируя его от STAT1 / 3.
Регулирование BMP
В случаях низкого уровня Ngn1 BMP способствуют дифференцировке глии. Поскольку Ngn1 является ограничивающим фактором, CBP / p300 / Smad1 способен взаимодействовать с STAT1 / 3 и индуцировать глиогенез.
Регулирование Notch
Активация пути notch вызывает ингибирование пронейральных генов bHLH, таких как Ngn1, что позволяет CBP / p300 / Smad1 взаимодействовать с STAT1 / 3 и индуцировать глиогенез. Наряду с эмбриональными крысами, у рыбок данио также было замечено, что репрессия Ngn1 с помощью Notch способствует формированию глиальных клонов в нервном гребне и формировании центральной нервной системы посредством ингибирования дифференцировки нейронов. В дополнение к пути Notch, активирующему транскрипционные факторы, участвующие в стимулировании глиогенеза, возможно, что те же самые факторы участвуют в ингибировании других судеб.
Регулирование LIF
В отсутствие Ngn1 путь LIF способен активировать STAT1 / 3, что позволяет стимулировать транскрипцию GFAP через сайт связывания STAT. Стимуляция транскрипции GFAP индуцировала глиальную дифференцировку.
Нейрогенин-2
Нейрогенин 2 (Ngn2) представляет собой фактор транскрипции bHLH, участвующий как в нейрогенезе, так и в нервной спецификации. Этот белок связывается с регуляторными элементами энхансерного бокса на промоторах многих генов, связанных с нейрогенезом и спецификацией нейронов. Для достаточного связывания ДНК Ngn2 должен образовывать димер с белком-энхансером.
Нейрогенез и ингибирование глии
Ngn2 - это фактор транскрипции, который увеличивает экспрессию пронейральных генов и управляет нервной судьбой, подавляя экспрессию глиальных генов в нейральных клетках-предшественниках (NPC). Это наблюдалось у мышей, лишенных Ngn2 и mash-1 (еще один пронейральный фактор транскрипции bHLH), у которых больше глии в коре головного мозга и снижена способность генерировать нейроны. Выражение Olig2 в том, что станет NPC, предшествует Ngn2 и способствует его выражению. Во время переключения от судьбы нейральных предшественников к судьбе глии, Ngn2 подавляется, а Nkx2.2 , который ингибирует пронейральные гены, активируется. Переключение судьбы глии снижалось за счет ингибирования Nkx2.2 и Olig2 в нейральных предшественниках, при этом позволяя экспрессию Ngn2. Способность Olig2 индуцировать экспрессию Ngn2 снижается, когда экспрессируется Nkx2.2.
Нейронная спецификация
У мышей, лишенных Ngn2, меньше двигательных нейронов и вентральных интернейронов , что указывает на то, что Ngn2 играет роль в спецификации этих нейронов.
Пан-нейрональная судьба
Гетеродимеризованный комплекс Ngn2 / энхансерный белок может связываться с энхансерными боксами, способствуя транскрипции генов, связанных с неспецифической судьбой нейронов.
Судьба интернейрона V2
Когда энхансерный бокс промотора, который был связан комплексом Ngn-2 / энхансерный белок, также связывается с димером адаптерного ядерного взаимодействия LIM (NLI), связанным с двумя гомеобоксными белками LIM 3 (Lhx3), гены, связанные с V2 интернейронная идентичность.
Судьба мотонейрона
Димер адаптера NLI, связанный с двумя белками островка 1 (Isl1), и каждый Isl1 связан с Lhx3, называется комплексом транскрипции LIM-гомеодомен (LIM-HD). Когда энхансерный бокс промотора, который был связан с гетеродимеризованным комплексом Ngn2 / E-белок, транскрипционный комплекс LIM-HD способен связываться, чтобы управлять экспрессией генов, связанных с судьбой двигательных нейронов, но только если Ngn2 был должным образом фосфорилирован. .
Ngn2 имеет два серина , S231 и S234, которые могут фосфорилироваться киназой гликогенсинтазы 3 (Gsk3). Фосфорилирование Ngn2 делает возможным взаимодействие с LIM-гомеодоменными белками, что приводит к вентральной нервной судьбе и спецификации мотонейронов. Важность этого фосфорилирования определялась с использованием мышей, которые экспрессируют мутированную форму белка Ngn2, в котором серины из ранее упомянутых сайтов фосфорилирования мутировали в аланины , которые не могут быть фосфорилированы. Эти мутантные мыши имеют уменьшенное количество моторных нейронов и увеличенное количество интернейронов V2, предполагая, что фосфорилирование необходимо для управления экспрессией генов, связанных с судьбой моторных нейронов, но не с судьбой интернейронов V2 и неспецифической судьбой нейронов.
Нейрогенин-3
Нейрогенин 3 (Ngn3) - еще один член семейства транскрипционных факторов bHLH. Ngn3 участвует в дифференцировке эндокринных клеток поджелудочной железы . Хотя его основная функция находится в поджелудочной железе, клетки кишечника и нервные клетки также экспрессируют Ngn3. Несколько исследований подчеркнули важность Ngn3 для дифференцировки эндокринных клеток. У мышей Ngn3 присутствует в клетках, когда поджелудочная железа начинает отпочковываться и образуются клетки глюкагона . Есть несколько путей, по которым работает Ngn3.
Ngn3 является важным компонентом развития поджелудочной железы и играет вспомогательную роль в развитии кишечных и нейрональных клеток. Исследования показали, что нокаут Ngn3 у мышей приводит к смерти вскоре после рождения, возможно, из-за последствий тяжелого диабета. Дальнейшие исследования проводятся для изучения возможной роли Ngn3 в лечении диабета и регенерации клеток поджелудочной железы.
Нейрогенин 3 (NGN3) экспрессируется 2-10% ацинарных и протоковых клеток в гистологически нормальной поджелудочной железе взрослого человека. Клетки NGN3 +, выделенные из культивированной экзокринной ткани коэкспрессируемым гликопротеином CD133 на клеточной поверхности, имеют транскриптом, соответствующий экзокринной дедифференцировке, фенотип, напоминающий эндокринные клетки-предшественники во время развития, и способность к эндокринной дифференцировке in vitro. Экзокринные клетки человека и грызунов были перепрограммированы в клетки с фенотипом островковых клеток после прямой экспрессии NGN3 или манипуляций, которые приводят к его экспрессии.
Фазы развития поджелудочной железы
Развитие поджелудочной железы делится на три фазы: первичную фазу, вторичную фазу и третичную фазу. Ngn3 активен в первичной и вторичной фазах. В первичной фазе Ngn3 способствует дифференцировке α-клеток, а во вторичной фазе другая волна Ngn3 способствует дифференцировке β-клеток , полипептидных клеток поджелудочной железы и δ-клеток . Дифференциация отмечается как завершенная после вторичной фазы. Ngn3 позволяет клеткам-предшественникам поджелудочной железы стать эндокринным мультипотентным про-предшественником.
Модуляция через канал notch
Путь Notch является одним из ключевых модуляторов Ngn3. Связывание Delta и Serrate, лигандов активации пути Notch, активирует поверхностную молекулу Notch. Это позволяет внутриклеточному домену Notch активировать RBK-Jκ для перемещения в ядро. Затем этот комплекс активирует волосяной белок и усилитель белков расщепленного (HES) типа, которые являются ингибиторами Ngn3. Клетки, которые позволяют входить комплексу Notch / RBK-Jκ, - это те клетки, которые не будут дифференцироваться в клетки поджелудочной железы, потому что Ngn3 подавлен. Важно отметить, что Ngn3 имеет три сайта связывания HES1, смежных с последовательностью бокса ТАТА , которые позволяют регулировать этот фактор транскрипции.
Нижестоящие цели Ngn3
NeuroD
Ngn3 может также активировать фактор нейрогенной дифференцировки 1 (NeuroD1), как и большинство других членов его семейства, через боксы энхансеров, присутствующие в его структуре. Поскольку NeuroD1 экспрессируется вместе с Ngn3 в дифференцирующихся клетках, он считается одной из нижестоящих мишеней транскрипционных факторов.
Pax4
Другой важной мишенью является парный бокс-ген 4 (Pax4), который играет главную роль в дифференцировке β-клеток и δ-клеток. Ngn3 работает рука об руку с HNF1α, чтобы активировать промотор Pax4, чтобы вызвать специфическую дифференцировку клеток.
Nkx2.2
Другой фактор транскрипции, который может быть нижестоящей мишенью для Ngn3, - это Nkx2.2, потому что он часто коэкспрессируется с ним. Исследования показали, что нарушение экспрессии Nkx2.2 приводит к проблемам с дифференцировкой α- и β-клеток.