STAT6 - STAT6
Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 6 ( STAT6 ) - это фактор транскрипции, который принадлежит к семейству белков « Преобразователь сигнала и активатор транскрипции» (STAT). В белки из семейства STAT передачи сигналов от рецептора комплекса в ядро и активировать экспрессию генов . Подобно другим белкам семейства STAT, STAT6 также активируется факторами роста и цитокинами . STAT6 в основном активируется цитокинами интерлейкина-4 и интерлейкина-13 .
Молекулярная биология
В геноме человека белок STAT6 кодируется геном STAT6, расположенным на хромосоме 12q13.3-q14.1. Ген охватывает более 19 т.п.н. и состоит из 23 экзонов . STAT6 имеет структурное сходство с другими белками STAT и состоит из N-концевого домена , ДНК-связывающего домена , SH3-подобного домена, SH2-домена и домена трансактивации (TAD).
Белки STAT активируются тирозинкиназами семейства Janus (JAKs) в ответ на воздействие цитокинов. STAT6 активируется цитокинами интерлейкина-4 (IL-4) и интерлейкина-13 (IL-13) с их рецепторами, которые оба содержат субъединицу α рецептора IL-4 (IL-4Rα). Фосфорилирование тирозином STAT6 после стимуляции IL-4 приводит к образованию гомодимеров STAT6, которые связывают специфические элементы ДНК через ДНК-связывающий домен.
Функция
STAT6-опосредованный сигнальный путь необходим для развития Т-хелперных клеток 2 типа (Th2) и иммунного ответа Th2. Экспрессия цитокинов Th2, включая IL-4 , IL-13 и IL-5 , была снижена у мышей STAT6 - / -. Белок STAT 6 имеет решающее значение в биологических ответах, опосредованных IL4. Было обнаружено, что STAT6 индуцирует экспрессию BCL2L1 / BCL-X (L), который отвечает за антиапоптотическую активность IL4. IL-4 стимулирует фосфорилирование рецептора IL-4, который рекрутирует цитозольный STAT6 своим доменом SH2, а STAT6 фосфорилируется по тирозину 641 (Y641) с помощью JAK1 , что приводит к димеризации и ядерной транслокации STAT6 для активации генов-мишеней. Нокаут- исследования на мышах показали роль этого гена в дифференцировке Т-хелпера 2 (Th2), экспрессии маркеров клеточной поверхности и переключении класса иммуноглобулинов .
Активация сигнального пути STAT6 необходима для функции макрофагов и необходима для активации макрофагов подтипа M2. Белок STAT6 также регулирует другой фактор транскрипции, такой как Gata3 , который является важным регулятором дифференцировки Th2. STAT6 также необходим для развития Т-клеток, секретирующих IL-9 .
STAT6 также играет важную роль в воспалительных реакциях легких Th2, включая устранение паразитарных инфекций, и в патогенезе астмы. Цитокины, полученные из Th2-клеток, такие как IL-4 и IL-13, индуцируют выработку IgE, который является основным медиатором аллергической реакции. Ассоциативные исследования, направленные на поиск связи полиморфизмов в STAT6 с уровнем IgE или астмой, обнаружили несколько полиморфизмов, существенно связанных с исследуемыми признаками. Только два полиморфизма продемонстрировали многократно значимую клиническую ассоциацию и / или функциональный эффект на функцию STAT6 (повторения GT в экзоне 1 и полиморфизм rs324011 в интроне 2).
Взаимодействия
Было показано, что STAT6 взаимодействует с:
Патология
-
Слияние генов
- Рекуррентные соматические слияния двух генов, NGFI-A-связывающего белка 2 ( NAB2 ) и STAT6, локализованного в хромосомной области 12q13, были идентифицированы в солитарных фиброзных опухолях .
-
Усиление
- STAT6 усиливается в подгруппе дедифференцированной липосаркомы.
Смотрите также
использованная литература
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000166888 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000002147 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Б с д е е Goenka S, Каплан MH (май 2011 г.). «Регуляция транскрипции с помощью STAT6» . Иммунологические исследования . 50 (1): 87–96. DOI : 10.1007 / s12026-011-8205-2 . PMC 3107597 . PMID 21442426 .
- ^ Patel BK, Кек CL, О'Лири RS, Попеску NC, Larochelle WJ (сентябрь 1998). «Локализация гена stat6 человека в хромосоме 12q13.3-q14.1, области, связанной с множественными солидными опухолями» . Геномика . 52 (2): 192–200. DOI : 10.1006 / geno.1998.5436 . PMID 9782085 .
- ^ a b c Годава М., Вртель Р., Водичка Р. (июнь 2013 г.). «STAT6 - полиморфизмы, гаплотипы и эпистаз в отношении атопии и астмы» . Биомедицинские документы медицинского факультета Палацкого университета, Оломоуц, Чехословакия . 157 (2): 172–80. DOI : 10.5507 / bp.2013.043 . PMID 23752766 .
- ^ а б в г Уолфорд Х. Х., Доэрти Т. А. (октябрь 2013 г.). «STAT6 и воспаление легких» . JAK-STAT . 2 (4): e25301. DOI : 10,4161 / jkst.25301 . PMC 3876430 . PMID 24416647 .
- ^ а б Лик Дж. П., Хэмлин П. Дж., Белл С. М., Ленч Нью-Джерси (1997). «Присвоение гена STAT6 (STAT6) полосе хромосомы человека 12q13 путем гибридизации in situ». Цитогенетика и клеточная генетика . 79 (3–4): 208–9. DOI : 10.1159 / 000134723 . PMID 9605853 .
- ^ Chen H, Sun H, You F, Sun W, Zhou X, Chen L и др. (Октябрь 2011 г.). «Активация STAT6 с помощью STING имеет решающее значение для противовирусного врожденного иммунитета» . Cell . 147 (2): 436–46. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.09.022 . PMID 22000020 .
- ^ «Преобразователь сигнала STAT6 и активатор транскрипции 6 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 1 мая 2021 .
- Перейти ↑ Gong M, Zhuo X, Ma A (июнь 2017). «Повышение регуляции STAT6 способствует поляризации макрофагов M2 для подавления атеросклероза» . Монитор медицинских наук, фундаментальные исследования . 23 : 240–249. DOI : 10.12659 / msmbr.904014 . PMC 5484610 . PMID 28615615 .
- ^ Waqas SF, Ampem G, Röszer Т (2019). «Анализ передачи сигналов IL-4 / STAT6 в макрофагах». Ядерные рецепторы . Методы молекулярной биологии. 1966 . С. 211–224. DOI : 10.1007 / 978-1-4939-9195-2_17 . ISBN 978-1-4939-9194-5. PMID 31041750 .
- ^ a b McDonald C, Рейх, Северная Каролина (июль 1999 г.). «Сотрудничество транскрипционных коактиваторов CBP и p300 со Stat6». Журнал исследований интерферона и цитокинов . 19 (7): 711–22. DOI : 10,1089 / 107999099313550 . PMID 10454341 .
- ^ a b Litterst CM, Pfitzner E (декабрь 2001 г.). «Активация транскрипции с помощью STAT6 требует прямого взаимодействия с NCoA-1» . Журнал биологической химии . 276 (49): 45713–21. DOI : 10.1074 / jbc.M108132200 . PMID 11574547 .
- Перейти ↑ Gupta S, Jiang M, Anthony A, Pernis AB (декабрь 1999 г.). «Клон-специфическая модуляция передачи сигналов интерлейкина 4 с помощью фактора регуляции 4 интерферона» . Журнал экспериментальной медицины . 190 (12): 1837–48. DOI : 10,1084 / jem.190.12.1837 . PMC 2195723 . PMID 10601358 .
- ^ Шен СН, Stavnezer J (июнь 1998 г.). «Взаимодействие stat6 и NF-kappaB: прямая ассоциация и синергетическая активация транскрипции, индуцированной интерлейкином-4» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (6): 3395–404. DOI : 10.1128 / mcb.18.6.3395 . PMC 108921 . PMID 9584180 .
- ^ Litterst CM, Пфицнер E (сентябрь 2002). «Мотив LXXLL в домене трансактивации STAT6 опосредует рекрутирование NCoA-1 / SRC-1» . Журнал биологической химии . 277 (39): 36052–60. DOI : 10.1074 / jbc.M203556200 . PMID 12138096 .
- ^ Ян Дж, Aittomäki S, Pesu М, Картер К, Сааринен Дж, Kalkkinen Н, и др. (Сентябрь 2002 г.). «Идентификация p100 как коактиватора для STAT6, который связывает STAT6 с РНК-полимеразой II» . Журнал EMBO . 21 (18): 4950–8. DOI : 10,1093 / emboj / cdf463 . PMC 126276 . PMID 12234934 .
- ^ Kabbinavar FF, Хэмблтон Дж, Масса РД, гурвицева HI, Bergsland Е, Саркар S (июнь 2005 г.). «Комбинированный анализ эффективности: добавление бевацизумаба к фторурацилу / лейковорину улучшает выживаемость пациентов с метастатическим колоректальным раком». Журнал клинической онкологии . 23 (16): 3706–12. DOI : 10.1200 / JCO.2005.00.232 . PMID 15867200 .
- Перейти ↑ Doyle LA, Tao D, Mariño-Enríquez A (сентябрь 2014 г.). «STAT6 усиливается в подмножестве дедифференцированной липосаркомы» . Современная патология . 27 (9): 1231–7. DOI : 10.1038 / modpathol.2013.247 . PMID 24457460 .
дальнейшее чтение
- Цзян Х., Харрис МБ, Ротман П. (июнь 2000 г.). «Передача сигналов IL-4 / IL-13 за пределы JAK / STAT». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 105 (6 Pt 1): 1063–70. DOI : 10,1067 / mai.2000.107604 . PMID 10856136 .
- Киселева Т., Бхаттачарья С., Браунштейн Дж., Шиндлер К.В. (февраль 2002 г.). «Передача сигналов по пути JAK / STAT, недавние достижения и будущие проблемы». Джин . 285 (1-2): 1-24. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (02) 00398-0 . PMID 12039028 .
- Hou J, Schindler U, Henzel WJ, Ho TC, Brasseur M, McKnight SL (сентябрь 1994 г.). «Интерлейкин-4-индуцированный фактор транскрипции: IL-4 Stat». Наука . 265 (5179): 1701–6. Bibcode : 1994Sci ... 265.1701H . DOI : 10.1126 / science.8085155 . PMID 8085155 .
- Такеда К., Танака Т., Ши В., Мацумото М., Минами М., Касивамура С. и др. (Апрель 1996 г.). «Важная роль Stat6 в передаче сигналов IL-4». Природа . 380 (6575): 627–30. Bibcode : 1996Natur.380..627T . DOI : 10.1038 / 380627a0 . PMID 8602263 . S2CID 4340375 .
- Шимода К., ван Дерсен Дж., Сангстер М.Ю., Саравар С.Р., Карсон Р.Т., Трипп Р.А. и др. (Апрель 1996 г.). «Отсутствие IL-4-индуцированного ответа Th2 и переключения классов IgE у мышей с нарушенным геном Stat6». Природа . 380 (6575): 630–3. Bibcode : 1996Natur.380..630S . DOI : 10.1038 / 380630a0 . PMID 8602264 . S2CID 4334441 .
- Котанидес Х, Рейх, Северная Каролина (октябрь 1996 г.). «Интерлейкин-4-индуцированный STAT6 распознает и активирует целевой сайт в промоторе гена рецептора интерлейкина-4» . Журнал биологической химии . 271 (41): 25555–61. DOI : 10.1074 / jbc.271.41.25555 . PMID 8810328 .
- Никита Т., Кэмпбелл Д., Ву П., Уильямсон К., Шиндлер Ю. (октябрь 1996 г.). «Требования к экспрессии гена, индуцированной интерлейкином-4, и функциональная характеристика Stat6» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (10): 5811–20. DOI : 10.1128 / mcb.16.10.5811 . PMC 231582 . PMID 8816495 .
- Шен СН, Ставнезер Дж. (Июнь 1998 г.). «Взаимодействие stat6 и NF-kappaB: прямая ассоциация и синергетическая активация транскрипции, индуцированной интерлейкином-4» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (6): 3395–404. DOI : 10.1128 / mcb.18.6.3395 . PMC 108921 . PMID 9584180 .
- Лик Дж. П., Хэмлин П. Дж., Белл С. М., Ленч Нью-Джерси (1998). «Присвоение гена STAT6 (STAT6) полосе хромосомы человека 12q13 путем гибридизации in situ». Цитогенетика и клеточная генетика . 79 (3–4): 208–9. DOI : 10.1159 / 000134723 . PMID 9605853 .
- Никита Т., Курама М., Шиндлер Ю. (август 1998 г.). «Синергетическая активация промотора эпсилон зародышевой линии, опосредованная Stat6 и C / EBP beta». Журнал иммунологии . 161 (4): 1822–8. PMID 9712049 .
- Патель Б.К., Кек С.Л., О'Лири Р.С., Попеску Н.С., Ларошель В.Дж. (сентябрь 1998 г.). «Локализация гена stat6 человека в хромосоме 12q13.3-q14.1, области, связанной с множественными солидными опухолями» . Геномика . 52 (2): 192–200. DOI : 10.1006 / geno.1998.5436 . PMID 9782085 .
- Чжу М., Джон С., Берг М., Леонард В.Дж. (январь 1999 г.). «Функциональная ассоциация Nmi со Stat5 и Stat1 в IL-2- и IFNgamma-опосредованной передаче сигналов» . Cell . 96 (1): 121–30. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80965-4 . PMID 9989503 . S2CID 14758136 .
- Макдональд С., Райх, Северная Каролина (июль 1999 г.). «Сотрудничество транскрипционных коактиваторов CBP и p300 со Stat6». Журнал исследований интерферона и цитокинов . 19 (7): 711–22. DOI : 10,1089 / 107999099313550 . PMID 10454341 .
- Харрис М.Б., Чанг С.К., Бертон М.Т., Даниал Н.Н., Чжан Дж., Кюнер Д. и др. (Октябрь 1999 г.). «Транскрипционная репрессия Stat6-зависимых генов, индуцированных интерлейкином-4, посредством BCL-6: специфическая регуляция транскрипции иепсилона и переключение иммуноглобулина E» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (10): 7264–75. DOI : 10.1128 / mcb.19.10.7264 . PMC 84719 . PMID 10490661 .
- Гупта С., Цзян М., Пернис А.Б. (октябрь 1999 г.). «IFN-альфа активирует Stat6 и приводит к образованию комплексов Stat2: Stat6 в В-клетках». Журнал иммунологии . 163 (7): 3834–41. PMID 10490982 .
- Гупта С., Цзян М., Энтони А., Пернис А.Б. (декабрь 1999 г.). «Клон-специфическая модуляция передачи сигналов интерлейкина 4 с помощью фактора регуляции интерферона 4» . Журнал экспериментальной медицины . 190 (12): 1837–48. DOI : 10,1084 / jem.190.12.1837 . PMC 2195723 . PMID 10601358 .
- Даниэль С., Сальвекар А., Шиндлер У. (май 2000 г.). «Мутация увеличения функции в STAT6» . Журнал биологической химии . 275 (19): 14255–9. DOI : 10.1074 / jbc.C000129200 . PMID 10747856 .
- Аринобу Ю., Сугимото Р., Акаива М., Арима К., Оцука Т., Хамасаки Н., Изухара К. (октябрь 2000 г.). «Увеличение сигнального преобразователя и активация транскрипции (STAT) 6 и экспрессии STAT3 в стимулированных В- и Т-клетках». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 277 (2): 317–24. DOI : 10.1006 / bbrc.2000.3674 . PMID 11032724 .
- Масуда А., Мацугути Т., Ямаки К., Хаякава Т., Ёсикай Ю. (июль 2001 г.). «Интерлейкин-15 предотвращает апоптоз тучных клеток мыши посредством STAT6-опосредованной экспрессии Bcl-xL» . Журнал биологической химии . 276 (28): 26107–13. DOI : 10.1074 / jbc.M011475200 . PMID 11369758 .
внешние ссылки
- STAT6 + Transcription + Factor в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)