Таргетная молекулярная терапия нейробластомы - Targeted molecular therapy for neuroblastoma
Таргетная молекулярная терапия нейробластомы включает лечение, направленное на молекулярные мишени, которые обладают уникальной экспрессией при этой форме рака. Нейробластома , вторая по распространенности злокачественная опухоль у детей, часто требует лечения с помощью интенсивной химиотерапии . Определен ряд молекулярных мишеней для лечения форм высокого риска этого заболевания. Такое нацеливание лечения обеспечивает более избирательный способ лечения заболевания, снижая риск токсичности , связанной с типичным режимом лечения. Лечение с использованием этих мишеней может дополнять или заменять некоторые виды интенсивной химиотерапии, применяемой при нейробластоме. Эти молекулярные мишени этого заболевания включают GD2 , ALK и CD133 . GD2 является мишенью иммунотерапии и является наиболее развитым из этих методов лечения, но также связан с токсичностью. Совсем недавно был открыт ALK, и лекарства, разрабатываемые для этой цели, оказались успешными при лечении нейробластомы. Роль CD133 в нейробластоме также была недавно обнаружена и является эффективной мишенью для лечения этого заболевания.
Выявление пациентов из группы высокого риска
Случаи нейробластомы высокого риска трудно поддаются лечению даже с помощью интенсивной химиотерапии. По этой причине были определены молекулярные мишени, которые разрабатываются для лечения пациентов, которым труднее реагировать на лечение. Существует ряд генетических факторов, которые можно использовать для выявления пациентов из группы высокого риска. В клетках нейробластомы может наблюдаться амплификация участков геномной ДНК, потеря участков геномной ДНК и генетические аномалии. Все эти факторы могут способствовать развитию прогрессирующего заболевания у пациентов из группы высокого риска.
Амплификация происходит внутри белка, называемого онкогеном MYCN . Этот белок усиливается примерно в 20% первичных опухолей нейробластомы и связан с запущенным состоянием болезни и неудачей лечения.
Потеря геномных областей в результате делеции может происходить на хромосомах 1p и 11q. Потеря на 1p коррелирует с амплификацией MYCN и прогрессирующим состоянием болезни. Потеря на 11q не связана с MYCN, но коррелирует с неблагоприятными исходами для пациентов.
Генетические аномалии часто возникают в гене-супрессоре опухоли, называемом каспазой 8 . Инактивация этого гена приведет к выживанию опухолевых клеток.
В таблице 1 приведены геномные факторы, использованные для выявления пациентов из группы высокого риска.
| Геномное расположение | Распространенность (в первичных NB-клетках) | Последствия | |
|---|---|---|---|
| Амплификация участка ДНК | Онкоген MYCN | ~ 20% | запущенное болезненное состояние
неудача лечения |
| Потеря участков ДНК | 1p хромосома | ~ 30-35% | MYCN амплификация
запущенное болезненное состояние |
| 11q хромосома | ~ 35-45% | неблагоприятные исходы для пациентов | |
| Специфическая генная аномалия | Ген каспазы 8 | ~ 25-35% | выживаемость опухолевых клеток |
Лечение с использованием молекулярных мишеней
Иммунотерапия против GD2
GD2 - это гликолипид, который экспрессируется на поверхности клеток нейробластомы. Он направлен через иммунотерапию при лечении нейробластомы с использованием моноклональных антител . Эти моноклональные антитела используются для блокирования экспрессии GD2 и поэтому называются агентами против GD2. Их можно использовать для опухолеспецифической терапии, поскольку экспрессия GD2 слабая и ограничена определенными участками нормальной ткани человека. Следовательно, его экспрессия может быть легко нацелена на опухолевые клетки. В то время как антитела против GD2 эффективны в очищении оставшихся опухолей у пациентов с нейробластомой, использование этой формы лечения также имеет серьезные токсические эффекты. Эти токсические эффекты включают невропатическую боль , синдром утечки капилляров и реакцию гиперчувствительности . Антитела против GD2 были разработаны для иммунотерапевтического лечения нейробластомы и могут быть сгруппированы в антитела первого и второго поколения.
- Первое поколение:
- 14G2a
- ch14.18
- 3F8
- Второе поколение:
- Ху14.18-Ил-2
- Ху14.18К332А
- мАт1A7
Все эти антитела проходят клинические испытания для лечения нейробластомы. Наиболее изученным из этих антител является ch14.18. В ходе рандомизированных исследований было обнаружено, что лечение ch14.18 наиболее эффективно в сочетании с цитокинами , такими как гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и интерлейкин-2 (IL-2). Эта комбинированная терапия улучшает исход нейробластомы высокого риска, но не снижает риск токсичности. По этой причине были разработаны антитела второго поколения, которые обладают меньшей токсичностью, но в настоящее время продолжаются испытания для определения их терапевтической эффективности.
ALK при семейной нейробластоме
Мутации в анапластических лимфомах киназа (ALK) онкоген может быть унаследованы и является одной из основных причин нейробластомы . Эти мутации встречаются примерно в 5-15% случаев нейробластомы. ALK недавно был обнаружен как молекулярная мишень химиотерапии при лечении пациентов с нейробластомой. Лекарства, нацеленные на ALK, называются ингибиторами ALK. ALK экспрессируется на поверхности опухолевых клеток нейробластомы, что делает его легко доступным в качестве мишени для лечения рака. У пациентов с нейробластомой, не обладающих мутированной формой ALK, нацеливание немутантной формы ALK на опухолевую клетку также может быть полезным. Это приведет к апоптозу опухоли , который представляет собой запрограммированную гибель клеток. Ингибиторы ALK также можно использовать для лечения другой причины нейробластомы, называемой амплификацией гена MYCN . Амплификация белка MYCN - это генетическая мутация, связанная с опухолями нейробластомы. Амплификация MYCN коррелирует со специфической мутацией в ALK, называемой мутацией F1174L. Ингибиторы ALK могут воздействовать на эту мутацию и подавлять белок MYCN в опухолевой клетке.
Ниже приводится список ингибиторов ALK, которые в настоящее время проходят клинические испытания для лечения нейробластомы:
- Кризотиниб ( Pfizer )
- CH5424802 ( Chugai Pharmaceutical Co. )
- ASP3026 ( Astellas Pharma Inc. )
- Церитиниб (LDK378, Novartis Pharmaceuticals )
- AP26113 ( Ariad Pharmaceuticals )
Кризотиниб был первым из этих препаратов, прошедшим клинические испытания, и единственным доступным ингибитором ALK, одобренным FDA 26 августа 2011 года. К настоящему времени он доказал свою эффективность при лечении немелкоклеточной карциномы легкого у взрослых (НМРЛ). ), еще одна форма рака, в которой играет роль ALK. Препарат в настоящее время проходит III фазу клинических испытаний для проверки его использования при лечении детских онкологических заболеваний, таких как нейробластома.
CH542802 в настоящее время проходит фазы I / II испытаний, и было показано, что он подавляет рост клеток нейробластомы с усиленной экспрессией ALK.
ASP3026 находится в фазе I испытаний на злокачественные новообразования, связанные с ALK. В настоящее время он проходит испытания на взрослых, но также может быть эффективным средством лечения нейробластомы из-за его свойств ингибирования ALK.
Церитиниб был одобрен FDA в апреле 2014 года для лечения ALK-положительного метастатического немелкоклеточного рака легкого. Как и кризотиниб, он доказал свою эффективность у взрослых, а также тестируется на его эффективность на клетках детской нейробластомы.
AP26113 - двойной ингибитор рецептора ALK и эпидермального фактора роста . Он проходит фазы I / II клинических испытаний для лечения нейробластомы и НМРЛ.
CD133 Биомаркер
Показано, что CD133 является маркером инициирующих опухоль или раковых стволовых клеток в нейробластоме . Инициирующие опухолевые свойства CD133 были обнаружены в ходе исследований, таких как исследование, проведенное Cournoyer et al. Клетки пациентов с нейробластомой были исследованы, сравнивая клетки с высокой экспрессией гликопротеина CD133 с клетками с низкой экспрессией CD133. Следующие характеристики CD133 с высокой экспрессией свидетельствуют о его способности инициировать опухоль:
- Повышенное образование нейросферы
- Большой размер нейросферы
- Повышенное образование колоний
- Образование опухоли при введении мышам
- Наличие генетических аномалий
Способность CD133 инициировать опухоль свидетельствует о том, что он является практической мишенью химиотерапевтического лечения нейробластомы. С помощью анализа генотипа обнаружено, что экспрессия CD133 связана с экспрессией белка EFNA2 . Этот белок может играть роль в развитии рака. Он экспрессируется в стволовых клетках и может способствовать образованию опухолей. По этим причинам его также можно использовать для химиотерапевтического лечения пациентов с нейробластомой. С помощью анализа генотипа присутствие этого белка может быть обнаружено у пациентов с нейробластомой, которые также имеют высокую экспрессию CD133. При разработке лекарств для лечения нейробластомы фармацевтические компании экспериментируют с использованием CD133 и связанного с ним белка EFNA2 в качестве мишеней.