Рецептор тироидного гормона - Thyroid hormone receptor

Рецептор гормона щитовидной железы ( TR ) представляет собой тип ядерного рецептора , который активируется путем связывания гормонов щитовидной железы . TR действуют как факторы транскрипции , в конечном итоге влияя на регуляцию транскрипции и трансляции генов . Эти рецепторы также обладают негеномными эффектами, которые приводят к активации вторичного мессенджера и соответствующему клеточному ответу.

Состав

Во всех TR присутствуют четыре домена . Два из них, ДНК-связывающий (DBD) и шарнирный домены, участвуют в способности рецептора связывать элементы гормонального ответа (HRE). TR также имеют лиганд-связывающий домен (LBD), который позволяет им связываться с гормоном щитовидной железы с высоким сродством. Четвертый домен - это домен трансактивации, который позволяет рецептору связывать другие факторы транскрипции .

Функция

Рецепторы гормонов щитовидной железы играют решающую роль в регуляции обмена веществ , частоты сердечных сокращений и развития организмов.

Эти рецепторы обычно связаны с рецепторами ретиноевой кислоты (RXR), образуя гетеродимеры. В инактивированной форме TR ингибирует транскрипцию гена, связывая корепрессоры. Это добавляет дополнительный уровень регулирования к уже строго регулируемому процессу. При активации эти рецепторы связываются с другими активаторами и инициируют транскрипцию генов. TR также участвуют в жизнеспособности клеток и, как полагают, имеют другие негеномные аффекты, которые в настоящее время исследуются.

Механизм действия

Гормон щитовидной железы транспортируется в клетку через транспортер. Попав внутрь клетки, гормон может оказывать геномное или негеномное действие. Путь передачи геномных сигналов напрямую влияет на транскрипцию и трансляцию генов , в то время как негеномный путь включает более быстрые клеточные изменения, некоторые из которых также регулируют экспрессию генов с помощью более непрямой передачи сигналов.

Геномный сигнальный путь

Рецепторы тироидных гормонов регулируют экспрессию генов путем связывания с элементами гормонального ответа (HRE) в ДНК в виде мономеров , гетеродимеров с другими ядерными рецепторами или гомодимеров . Димеризация с разными ядерными рецепторами приводит к регуляции разных генов. THR обычно взаимодействует с рецептором ретиноида X (RXR), ядерным рецептором ретиноевой кислоты. Гетеродимеры TR / RXR являются наиболее транскрипционно активной формой TR.

Рецепторы ретиноевой кислоты

Рецепторы ретиноевой кислоты расположены в ядре и обычно образуют комплексы с рецепторами стероидных гормонов, чтобы регулировать выработку основных генных продуктов. Рецепторы ретиноевой кислоты связывают корепрессоров в отсутствии их лиганда, ретиноевой кислоты , которая образуется в результате метаболизма витамина А . Рецепторы ретиноида X активируются путем связывания с 9- цис- ретиноевой кислотой , специфическим изомером ретиноевой кислоты. Другие рецепторы ретиноевой кислоты менее специфичны, что позволяет им связывать изомеры ретиноевой кислоты с аналогичным сродством.

Как только RXR связываются с лигандом, они претерпевают конформационные изменения, которые снижают их сродство к корепрессорам, что позволяет им привлекать коактиваторы к сайту транскрипции. Когда присутствуют все необходимые кофакторы , присутствие ДНК-связывающего домена позволяет связывать ответные элементы, инициируя транскрипцию гена. Из-за их роли в регуляции генов исследования показали, что эти рецепторы необходимы для роста и развития.

Регулирование генных продуктов TRE

В отсутствие гормона TR образует комплекс с корепрессорными белками, такими как корепрессор ядерного рецептора 1 (N-CoR) и 2 (N-CoR2) . Пока присутствуют эти кофакторы, TR связывает HRE в транскрипционно неактивном состоянии. Это ингибирование транскрипции генов позволяет жестко регулировать продукты генов. Связывание гормона щитовидной железы приводит к конформационному изменению спирали 12 домена трансактивации TR , которое вытесняет корепрессоры из комплекса рецептор / ДНК. Коактиватор белки набраны, образуя ДНК / TR / коактиватор комплекса. Одним из коактиваторов, задействованных в сайте, является коактиватор 1 ядерного рецептора (NCoA-1) . РНК-полимераза привлекается к участку и транскрибирует нижележащую ДНК в информационную РНК (мРНК). Затем сгенерированная мРНК транслируется в соответствующие белки. Белковые продукты этого процесса вызывают изменения в функции клеток, наблюдаемые в присутствии гормона щитовидной железы.

Негеномный сигнальный путь

Примеры геномных и негеномных путей тироидного гормона

Негеномные эффекты быстрее, чем геномные, потому что они не требуют транскрипции и трансляции - двух очень точных и трудоемких процессов. Первоначально большинство ученых предполагали, что негеномные эффекты опосредуются неядерными рецепторами, но теперь появляется все больше доказательств того, что негеномные эффекты опосредуются в цитоплазме традиционными ядерными рецепторами. Например, TR-α1 (специфическая изоформа ТР) была связана с жизнеспособностью клеток, который гипотетического привлечь повышение концентрации цГМФ (через неизвестный механизм) и соответствующая активация протеинкиназы G .

Другие наблюдаемые негеномные эффекты включают регуляцию митохондриального метаболизма , стимуляцию поглощения глюкозы , изменение организации цитоскелета, регулирование концентраций ионного насоса на мембране и регуляцию остеогенеза. К сожалению, не было предоставлено никаких конкретных молекулярных механизмов для этих негеномных сигнальных путей, поэтому тестирование относительной важности геномной и негеномной передачи сигналов ядерными рецепторами с использованием специфических мутаций, которые избирательно устраняют одно или другое действие, не проводилось. Напротив, совсем недавно был идентифицирован специфический молекулярный механизм передачи сигналов TR-β через киназу PI3, что позволило ученым получить прямые генетические доказательства участия передачи сигналов TR-β через киназу PI3 в развитии и метаболизме мозга. первичных физиологических эффектов действия гормонов щитовидной железы.

Изоформы

Есть два основных класса рецепторов гормонов щитовидной железы , альфа и бета . Локализация этих подтипов, обобщенная в таблице 1 , в значительной степени зависит от посттранскрипционного сплайсинга . Гены на хромосомах 3 и 17 транскрибируются и транслируются в продукты гена c-erbA . Сплайсинг этих генных продуктов приводит к образованию различных изоформ . Существуют три варианта сплайсинга рецептора TR-α, кодируемые геном THRA (альфа рецептора тироидного гормона) , и три варианта сплайсинга изоформы TR-β, кодируемые геном THRB (рецептор тироидного гормона бета) . Из этих вариантов тироксин может связываться только с четырьмя из них: TR-α1, TR-β1, TR-β2 и TR-β3.

Связь с заболеванием

Определенные мутации рецептора гормонов щитовидной железы связаны с устойчивостью к гормонам щитовидной железы . Клинический диагноз синдрома резистентности к тироидным гормонам (THRS) зависит от локализации резистентности, которая может быть локализована в гипофизе, периферических тканях или и в том, и в другом. Пациентам с резистентностью обоих типов тканей диагностируется глобальная резистентность к гормону щитовидной железы. Мутации обоих генов TR наблюдались клинически, однако мутации гена THRB встречаются гораздо чаще.

Мутация гена THRB

Резистентность к TR-β - аутосомно-доминантное заболевание. Это означает, что только одна копия мутировавшего гена на хромосоме 3 должна быть унаследована, чтобы человек имел это заболевание. Мутация THRB напрямую влияет на регуляцию оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа (HPT) . У здорового человека TR-β 2, экспрессируемый в гипофизе, играет важную роль в регулировании уровней тиреотропного гормона (ТТГ) посредством отрицательной обратной связи . ТТГ стимулирует выработку гормона щитовидной железы в щитовидной железе. После секреции гормон щитовидной железы действует на эти рецепторы и ингибирует транскрипцию Tshb . Это подавление обратной связи останавливает дальнейшую выработку ТТГ, подавляя секрецию гормонов щитовидной железы ниже по течению. Когда ген THRB мутирует, рецепторы гипофиза больше не могут связывать гормон щитовидной железы. Из-за этого производство и секреция ТТГ не регулируются в одинаковой степени, и щитовидная железа продолжает стимулироваться. Устранение петли отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня гормона щитовидной железы у пациентов с этим заболеванием.

Мутация гена THRA

Ген THRA расположен на 17 хромосоме . О мутациях этого гена известно не так много информации, потому что он встречается гораздо реже, чем мутации THRB. В отличие от мутаций THRB, мутации THRA не нарушают оси HPT. Это может затруднить диагностику резистентности к TR-α, поскольку у пациентов обычно не наблюдается повышения концентрации гормона щитовидной железы. Из-за высокой экспрессии TR-α1 в сердце сердечно-сосудистая система сильно страдает от этого состояния. Кроме того, гормон щитовидной железы играет важную роль в развитии костей. Таким образом, пациенты с этим заболеванием всегда имели низкий рост.

Симптомы

Симптомы синдрома резистентности к гормонам щитовидной железы могут быть аналогичны симптомам, наблюдаемым при гипотиреозе . Гипотироидизм - это заболевание, при котором щитовидная железа не производит достаточного количества гормонов щитовидной железы . Пациенты с этим заболеванием также имели симптомы, похожие на гипертиреоз . В отличие от гипотиреоза , гипертиреоз - это заболевание, при котором щитовидная железа вырабатывает слишком много гормона щитовидной железы. Из-за большого количества потенциальных симптомов это состояние может вводить в заблуждение, и медицинским работникам часто трудно его диагностировать.

Общие симптомы мутации TR включают:

• Депрессия
• Потеря зрения
• Проблемы с сердцем
• Увеличение веса
• Усталость
• Потеря слуха
• Чувствительность к холоду
• Слабость
• Проблемы с пищеварением
• Когнитивные нарушения

Изменения менструального цикла

Уход

Лечение пациентов с гипотиреозом, вызванным отсутствием функциональных ТР, затруднено. Лечение, назначаемое пациентам с резистентностью к гормонам щитовидной железы, во многом зависит от имеющихся у них симптомов и типа резистентности.

Тем, чьи состояния напоминают гипотиреоз, назначение нормальных доз гормонов щитовидной железы может не устранить симптомы, которые они испытывают. Чтобы лиганд имел эффект, он должен связываться с рецептором. Люди с мутацией THRB или THRA имеют меньше рецепторов, способных связывать лиганд, и соответствующее снижение чувствительности тканей к гормону щитовидной железы. По этой причине врачи могут назначать более высокие дозы гормона, чтобы увеличить вероятность того, что лиганд достигнет функциональной TR.

Назначение гормона щитовидной железы в любой дозе пациентам с симптомами, имитирующими гипертиреоз , не улучшает их состояние. Этим людям могут быть назначены бета-адреноблокаторы для лечения повышенной симпатической активации, которую они испытывают. Бета-блокаторы являются конкурентными ингибиторами адреналина, постганглионарного нейромедиатора, выделяемого клетками симпатической нервной системы . Блокируя способность рецепторов связывать адреналин , бета-блокаторы , среди прочего, облегчают симптомы тревоги , повышенное кровяное давление и нерегулярное сердцебиение. Людям с этим заболеванием также могут быть прописаны противотревожные препараты для лечения симптомов тревоги .

использованная литература

внешние ссылки

• Обзор на vivo.colostate.edu
• Тиреоид + гормон + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)