Ацикловир - Aciclovir
Клинические данные | |
---|---|
Произношение | / Eɪ с aɪ к л oʊ об ɪər / |
Торговые наименования | Зовиракс, другие |
Другие имена | Ациклогуанозин, ацикловир ( BAN UK ), ацикловир ( USAN US ) |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a681045 |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования |
Внутривенно , внутрь , местно , глазная мазь |
Код УВД | |
Легальное положение | |
Легальное положение | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 15–20% (внутрь) |
Связывание с белками | 9–33% |
Метаболизм | Печень |
Ликвидация Период полураспада | 2–4 часа |
Экскреция | Почки (62–90% в неизмененном виде) |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
PubChem SID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Лиганд PDB | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.056.059 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 8 H 11 N 5 O 3 |
Молярная масса | 225,208 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
Температура плавления | 256,5 ° С (493,7 ° F) |
| |
| |
(проверять) |
Ацикловир ( ACV ), также известный как ацикловир , является противовирусным препаратом . Он в основном используется для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса , ветряной оспы и опоясывающего лишая . Другие применения включают профилактику цитомегаловирусных инфекций после трансплантации и тяжелых осложнений инфекции вирусом Эпштейна-Барра . Его можно принимать внутрь, применять в виде крема или вводить в виде инъекций .
Общие побочные эффекты включают тошноту и диарею. Потенциально серьезные побочные эффекты включают проблемы с почками и низкий уровень тромбоцитов . Более тщательный уход рекомендуется пациентам с плохой функцией печени или почек. Обычно считается безопасным для использования во время беременности, при этом не наблюдается никакого вреда. Это кажется безопасным при кормлении грудью . Ацикловир - аналог нуклеозида , имитирующий гуанозин . Он работает, уменьшая производство ДНК вируса .
Ацикловир был запатентован в 1974 году и разрешен к применению в медицине в 1981 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Он доступен как непатентованный препарат и продается под многими торговыми марками по всему миру. В 2018 году это было 151-е место в списке наиболее часто выписываемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 4 миллионов рецептов.
Медицинское использование
Ацикловир используется для лечения инфекций вируса простого герпеса (ВПГ) и опоясывающего лишая ветряной оспы , в том числе:
- Генитальный простой герпес (лечение и профилактика )
- Неонатальный простой герпес
- Простой лабиальный герпес ( герпес )
- Опоясывающий лишай
- Острый ветрянка в иммунодефицитом пациентов
- Энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса
- Острые кожно-слизистые инфекции HSV у пациентов с ослабленным иммунитетом
- Герпес глаз и блефарит простого герпеса (хроническая (длительная) форма герпетической инфекции глаз)
- Профилактика вирусов герпеса у людей с ослабленным иммунитетом (например, у людей, проходящих химиотерапию рака)
Его эффективность в лечении инфекций, вызванных вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), менее очевидна. Не было обнаружено, что он полезен при инфекционном мононуклеозе, вызванном EBV. Валацикловир и ацикловир действуют путем ингибирования репликации вирусной ДНК, но по состоянию на 2016 г. было мало доказательств того, что они эффективны против вируса Эпштейна-Барра, они дороги, они рискуют вызвать устойчивость к противовирусным средствам и (в 1-10% случаев ) может вызвать неприятные побочные эффекты .
Ацикловир, принимаемый внутрь, не снижает риска боли после опоясывающего лишая. У пациентов с глазным герпесом ацикловир может быть более эффективным и безопасным, чем идоксуридин . Неясно, являются ли глазные капли ацикловир более эффективными, чем глазные капли бривудин .
Внутривенный ацикловир эффективен для лечения тяжелых заболеваний, вызванных различными видами вируса герпеса, включая тяжелые локализованные инфекции вируса герпеса, тяжелый генитальный герпес, ветряную оспу и герпесвирусный энцефалит . Он также эффективен при системных или травматических герпетических инфекциях, герпетической экземе и герпесвирусном менингите . Обзоры исследований, датируемых 1980-ми годами, показывают, что применение ацикловира на ранней стадии вспышки дает некоторый эффект в сокращении количества и продолжительности поражений. Исследования показывают эффективность местного ацикловира как на ранних, так и на поздних стадиях вспышки, а также методологически и с точки зрения статистической достоверности результатов предыдущих исследований. Испытания ацикловира показывают, что этот агент не играет никакой роли в предотвращении передачи ВИЧ , но может помочь замедлить прогрессирование ВИЧ-инфекции у людей, не принимающих антиретровирусную терапию (АРТ) . Этот результат подчеркивает важность тестирования простых и недорогих стратегий, не связанных с АРТ, таких как ацикловир и котримоксазол , у людей с ВИЧ.
Беременность
Классифицированный как препарат категории B, CDC и другие заявили, что во время тяжелых рецидивирующих или первых эпизодов генитального герпеса можно использовать ацикловир. Для тяжелых инфекций HSV (особенно диссеминированного HSV) также может быть использован ацикловир внутривенно. Исследования на мышах, кроликах и крысах (с дозами, более чем в 10 раз превышающими дозу, используемую для людей), введенных во время органогенеза , не смогли продемонстрировать врожденные дефекты. Исследования на крысах, на которых им давали в 63 раза превышающие стандартные стационарные человеческие концентрации препарата на 10-й день беременности, показали аномалии головы и хвоста.
CDC рекомендует ацикловир для лечения ветряной оспы во время беременности, особенно во втором и третьем триместрах.
Ацикловир выделяется с грудным молоком, поэтому рекомендуется с осторожностью применять его у кормящих женщин. В ограниченных тестовых исследованиях было показано, что кормящий младенец подвергается воздействию приблизительно 0,3 мг / кг / день после перорального приема ацикловира матери. Если у кормящей матери есть герпетические поражения рядом с грудью или на груди, следует избегать кормления грудью.
Побочные эффекты
Системная терапия
Общие побочные реакции (≥1% пациентов), связанные с системной терапией ацикловиром (перорально или внутривенно), включают тошноту, рвоту, диарею, энцефалопатию (только при внутривенном введении), реакции в месте инъекции (только при внутривенном введении) и головную боль. В больших дозах не сообщалось о галлюцинациях . Редкие побочные эффекты (0,1–1% пациентов) включают возбуждение, головокружение , спутанность сознания, головокружение, отек , артралгию , боль в горле, запоры, боли в животе, выпадение волос, сыпь и слабость. Редкие побочные эффекты (<0,1% пациентов) включают кому, судороги, нейтропению , лейкопению , кристаллурию , анорексию , утомляемость, гепатит , синдром Стивенса – Джонсона , токсический эпидермальный некролиз , тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и анафилаксию .
Внутривенное введение ацикловира может вызывать обратимую нефротоксичность у 5-10% пациентов из-за осаждения кристаллов ацикловира в почках. Кристаллическая нефропатия ацикловира чаще встречается при введении ацикловира в виде быстрой инфузии и у пациентов с обезвоживанием и ранее существовавшей почечной недостаточностью. Адекватная гидратация, более низкая скорость инфузии и дозировка, основанная на функции почек, могут снизить этот риск.
Было показано, что метаболит ацикловира 9-карбоксиметоксиметилгуанин (9-CMMG) играет роль в возникновении неврологических побочных эффектов, особенно у пожилых людей и людей с пониженной функцией почек.
Местная терапия
Крем для местного применения ацикловир обычно ассоциируется (≥1% пациентов) с: сухой или шелушащейся кожей или временными ощущениями покалывания / жжения. Нечастые побочные эффекты включают покраснение или зуд. При нанесении на глаза ацикловир обычно ассоциируется (≥1% пациентов) с преходящим легким покалыванием. Нечасто (0,1–1% пациентов) офтальмологический ацикловир ассоциируется с поверхностным точечным кератитом или аллергическими реакциями.
Лекарственные взаимодействия
Кетоконазол : исследования репликации in vitro показали синергетическую дозозависимую противовирусную активность против HSV-1 и HSV-2 при приеме с ацикловиром. Однако этот эффект не был клинически установлен, и необходимо провести дополнительные исследования, чтобы оценить истинный потенциал этого синергизма.
Пробенецид : сообщения об увеличении периода полувыведения ацикловира, а также о снижении выведения с мочой и почечного клиренса были показаны в исследованиях, в которых пробенецид вводился одновременно с ацикловиром.
Интерферон : синергетический эффект при применении с ацикловиром; следует соблюдать осторожность при назначении ацикловира пациентам, получающим интерферон внутривенно.
Зидовудин : хотя его часто назначают вместе с ацикловиром у ВИЧ-инфицированных, сообщалось о нейротоксичности, по крайней мере, у одного пациента, у которого наблюдалась крайняя сонливость и летаргия через 30–60 дней после внутривенного введения ацикловира; Симптомы исчезли после прекращения приема ацикловира.
Обнаружение в биологических жидкостях
Количественное определение ацикловира можно проводить в плазме или сыворотке для мониторинга накопления лекарства у пациентов с почечной дисфункцией или для подтверждения диагноза отравления у жертв острой передозировки.
Механизм действия
Ацикловир превращается вирусной тимидинкиназой в монофосфат ацикловира, который затем превращается киназами клетки-хозяина в ацикловиртрифосфат (ACV-TP). ACV-TP, в свою очередь, конкурентно ингибирует и инактивирует ДНК-полимеразы, специфичные для HSV, предотвращая дальнейший синтез вирусной ДНК, не влияя на нормальные клеточные процессы.
Сопротивление
Устойчивость к ацикловиру редко встречается у людей со здоровой иммунной системой, но чаще (до 10%) у людей с иммунодефицитом, получающих хроническую противовирусную профилактику (реципиенты трансплантата, люди с синдромом приобретенного иммунодефицита из-за ВИЧ-инфекции). Механизмы устойчивости к HSV включают дефицит вирусной тимидинкиназы; и мутации вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы, изменяющие чувствительность к субстрату.
Микробиология
Ацикловир активен против большинства видов вируса герпеса . В порядке убывания активности:
- Вирус простого герпеса I типа (HSV-1)
- Вирус простого герпеса II типа (HSV-2)
- Вирус ветряной оспы (VZV)
- Вирус Эпштейна-Барра (EBV)
- Цитомегаловирус человека (HCMV) - наименьшая активность
Фармакокинетика.
Ацикловир плохо растворим в воде и имеет низкую биодоступность при пероральном приеме (15–30%), поэтому необходимо внутривенное введение, если требуются высокие концентрации. При пероральном применении максимальная концентрация в плазме достигается через 1-2 часа. Согласно Системе биофармацевтической классификации (BCS), ацикловир относится к препаратам класса III BCS, то есть растворимым с низкой кишечной проницаемостью. Ацикловир имеет высокую скорость распределения; Сообщается, что связывание с белками составляет от 9 до 33%. Полувыведения (т 1/2 ) ацикловира зависит в зависимости от возрастной группы; у новорожденных - 1/2 часа от 4 часов, у детей 1–12 лет - 1/2 часа от 2 до 3 часов, а у взрослых - 1/2 часа от 3 часов.
История
Ацикловир рассматривался как начало новой эры в противовирусной терапии, поскольку он чрезвычайно селективен и обладает низкой цитотоксичностью . С момента открытия в середине 1970-х годов он использовался как эффективное лекарство для лечения инфекций, вызываемых большинством известных видов вирусов герпеса, включая вирусы простого герпеса и ветряной оспы. Нуклеозиды , выделенные из карибского губки , Cryptotethya Crypta , послужили основой для синтеза ацикловира. Он был совместно открыт Говардом Шеффером после его работы с Робертом Винсом , С. Биттнером и С. Гурварой над аналогом аденозина ациклоаденозином, который показал многообещающую противовирусную активность. Позже Шеффер присоединился к Burroughs Wellcome и продолжил разработку ацикловира с фармакологом Гертрудой Б. Элион . Патент США на ацикловир, в котором Шеффер указан в качестве изобретателя, был выдан в 1979 году. Позже Винс изобрел абакавир , препарат НИОТ для пациентов с ВИЧ. Элион была удостоена Нобелевской премии по медицине 1988 года , отчасти за разработку ацикловира.
Родственная форма пролекарства валацикловир стала использоваться в медицине в 1995 году. После абсорбции в организме он превращается в ацикловир.
В 2009 году ацикловир в сочетании с кремом с гидрокортизоном, продаваемый как Xerese, был одобрен в Соединенных Штатах для раннего лечения рецидивирующего лабиального герпеса (герпеса), чтобы снизить вероятность язвенного герпеса и сократить время заживления поражений у взрослых и людей. детский (от шести лет и старше).
Общество и культура
Имена
Ацикловир - это международное непатентованное название (INN) и британское утвержденное название (BAN), а ацикловир - это принятое в США название (USAN) и бывшее британское утвержденное название.
Первоначально он продавался как Зовиракс; срок действия патентов истек в 1990-х годах, и с тех пор он является дженериком и продается под многими торговыми марками по всему миру.
Примечания
использованная литература
дальнейшее чтение
- Хазра, S; Конрад, М; Лави, А (2010). «Сахарное кольцо нуклеозида необходимо для позиционирования продуктивного субстрата в активном центре дезоксицитидинкиназы человека (dCK): значение для разработки dCK-активированных аналогов ациклического гуанина» . Журнал медицинской химии . 53 (15): 5792–800. DOI : 10.1021 / jm1005379 . PMC 2936711 . PMID 20684612 .
- Харви Стюарт К. в 18-м издании Remington's Pharmaceutical Sciences: (изд. Геннард, Альфонсо Р.) Mack Publishing Company, 1990. ISBN 0-912734-04-3 .
- Хуовинен П., Валтонен В. в Kliininen Farmakologia (под ред. Neuvonen et al. ). Kandidaattikustannus Oy, 1994. ISBN 951-8951-09-8 .
- Периго С .; Госселин Г .; Имбах Ж.-Л. (1992). «Аналоги нуклеозидов как химиотерапевтические средства: обзор». Нуклеозиды и нуклеотиды . 11 (2–4): 903–945. DOI : 10.1080 / 07328319208021748 .
- Позвонил в HP, Дейл М.М., Риттер JM: Фармакология, 3-е издание. Pearson Professional Ltd, 1995. 2003 (5-е) издание ISBN 0-443-07145-4 ; 2001 (4-е) издание ISBN 0-443-06574-8 ; ISBN издания 1990 г. 0-443-03407-9 .
внешние ссылки
- «Ацикловир» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.