Белимумаб - Belimumab
Fab-фрагмент белимумаба. PDB : 5Y9K .
| |
| Моноклональные антитела | |
|---|---|
| Тип | Целое антитело |
| Источник | Человек |
| Цель | Фактор активации В-клеток (BAFF, BLyS) |
| Клинические данные | |
| Торговые наименования | Бенлиста |
| Другие названия | LymphoStat-B |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a611027 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутривенный |
| Код УВД | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Идентификаторы | |
| Количество CAS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 6714 H 10428 O 2102 S 52 |
| Молярная масса | 126 450 0,30 г · моль -1 |
  (что это?) (проверить)
| |
Белимумаб , продаваемый под торговой маркой Benlysta , представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое ингибирует фактор активации B-клеток (BAFF), также известный как стимулятор B-лимфоцитов (BLyS). Он одобрен в США, Канаде и Европейском союзе для лечения системной красной волчанки (СКВ).
Наиболее частые побочные эффекты включают бактериальные инфекции, такие как бронхит (инфекция легких) и инфекция мочевыводящих путей (структуры, вырабатывающие или переносящие мочу), диарею и тошноту (плохое самочувствие). Инфекции могут быть более вероятными у детей младшего возраста.
Медицинское использование
Белимумаб в основном применяется у пациентов с системной красной волчанкой . Когда он был представлен в 2011 году, это был первый новый препарат, одобренный для лечения волчанки за 56 лет. Продажи выросли до 31,2 миллиона долларов в первом квартале 2012 года.
Клинические испытания показали, что белимумаб безопасен при лечении СКВ, но польза от него невелика, и в исследованиях фазы III были исключены наиболее тяжелые случаи СКВ, связанные с поражением почек и головного мозга. Рецензенты Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выразили обеспокоенность тем, что препарат был лишь «незначительно» эффективным и что в группе лечения было больше смертей. Защитники заявили, что помимо своей скромной эффективности, белимумаб позволил пациентам значительно сократить использование кортикостероидов .
Белимумаб не был эффективен в клинических испытаниях фазы II при ревматоидном артрите . Он был умеренно эффективным в исследованиях фазы II синдрома Шегрена .
В декабре 2020 года белимумаб был одобрен FDA для лечения волчаночного нефрита в сочетании со стандартным лечением.
Побочные эффекты и взаимодействия
Общие побочные эффекты, о которых сообщалось при приеме белимумаба, включают тошноту , диарею и лихорадку , а также гиперчувствительность и реакции в месте инфузии, которые были тяжелыми у 0,9% пациентов. Регулирующие органы рекомендуют лечить пациентов антигистаминными препаратами до инфузии белимумаба.
Поскольку белимумаб является иммунодепрессантом , среди пациентов, получавших препарат, были зарегистрированы более серьезные инфекции и летальные исходы, чем среди пациентов, получавших плацебо .
Никаких исследований взаимодействия не проводилось, но сочетание белимумаба с другими иммунодепрессантами, особенно с теми, которые нацелены на В-лимфоциты , такими как терапия анти-CD20, может увеличить риск тяжелых инфекций. Точно так же не рекомендуется комбинировать белимумаб с внутривенным циклофосфамидом или живыми вакцинами .
Механизм действия
В-лимфоциты (В-клетки), которые являются частью нормального иммунного ответа, также ответственны за чрезмерно агрессивный ответ, наблюдаемый при аутоиммунных заболеваниях, таких как СКВ. В-клетки развиваются в костном мозге и продолжают периферическое созревание во вторичных лимфоидных органах и в кишечнике. Когда аутоиммунные В-клетки атакуют собственные ткани организма, они обычно разрушаются клеточным самоубийством ( апоптозом ). Исследователи предполагают, что СКВ возникает, когда аутоиммунные В-клетки пролиферируют, а факторы выживания защищают их от клеточного самоубийства.
Фактор активации В-клеток (BAFF), также называемый стимулятором В-лимфоцитов (BLyS), необходим для развития и выживания В-клеток. У пациентов с СКВ избыточная экспрессия BAFF может вызывать пролиферацию и выживание аутоиммунных В-клеток. Белимумаб связывается с BAFF и предотвращает его связывание с В-клетками. Без BAFF В-клетки совершают самоубийство и больше не способствуют аутоиммунному повреждению СКВ.
BAFF секретируется множеством клеток: моноцитами и макрофагами ; стромальные клетки костного мозга ; астроциты в некоторых глиобластомах ; синовиоциты при ревматоидном артрите; и эпителиальные клетки слюны при синдроме Шегрена. Он взаимодействует с тремя мембранными рецепторами на В-лимфоцитах:
- BAFF-R (рецептор BAFF)
- BCMA (антиген созревания В-клеток)
- TACI (трансмембранный активатор и модулятор кальция и взаимодействующий лиганд циклофилина)
Когда BAFF связывается с BAFF-R и BCMA на В-клетках, уровни Bcl-2 , фактора выживания, повышаются. Когда все три рецептора BAFF стимулируются, уровни NF каппа B , который способствует пролиферации и дифференцировке клеток , повышаются в ядре .
Другим активатором B-клеток, подобным BAFF, является APRIL ( лиганд, индуцирующий пролиферацию ), но APRIL активирует только BCMA и TACI, но не BAFF-R.
Белимумаб снижает количество циркулирующих В-клеток, но моноклональные антитела к CD20 уменьшают количество еще больше. Возможно, что белимумаб связывается в первую очередь с циркулирующим растворимым BAFF и, следовательно, не вызывает антителозависимую клеточную цитотоксичность, которую можно было бы ожидать от этого антитела типа IgG1 . [Требуется более качественная и актуальная цитата]
Открытие и история
Фактор активации В-клеток - это встречающийся в природе белок, который был обнаружен исследователями из Национального еврейского медицинского и исследовательского центра (ранее - Национального еврейского медицинского и исследовательского центра) и Университета Колорадо , которые совместно опубликовали в мае 1999 года статью с подробным описанием своих результатов и назвали этот белок ВЫСОТА-1 . Этот же белок был назван BAFF в другой статье, опубликованной в июне 1999 года, а в статье, опубликованной в июле того же года, Human Genome Sciences (HGS) назвал его BLyS (сокращение от стимулятора В-лимфоцитов). Шесть лет спустя было опубликовано исследование, показывающее ключевую роль BLyS в дифференцировке, выживании и активации В-клеток.
В октябре 2000 года HGS и Cambridge Antibody Technology (CAT) договорились о совместной разработке моноклональных антител, нацеленных на BLyS. В соответствии с этим соглашением CAT будет идентифицировать антитела, а HGS выберет подходящие для клинических испытаний. В 2003 году исследователи CAT сообщили, что, используя технологию фагового дисплея , они выявили массив из более чем 1000 различных антител, половина из которых ингибировала связывание BLyS с его рецептором. Позже в том же году было выделено и охарактеризовано одно из этих антител. Он получил название LymphoStat-B, а впоследствии - белимумаб.
В августе 2006 года HGS и GlaxoSmithKline (GSK) заключили соглашение о совместной разработке и коммерциализации, в соответствии с которым HGS будет проводить испытания белимумаба в фазе III при поддержке GSK. Компании будут в равной степени участвовать в затратах на разработку Фазы III / IV, в расходах на продажи и маркетинг, а также в прибыли от любого продукта, продаваемого в соответствии с соглашением. 13 февраля 2007 г. HGS и GSK объявили о начале первого из двух клинических испытаний фазы III белимумаба у пациентов с активной красной волчанкой.
Было проведено два клинических исследования фазы III, в которых приняли участие 1684 пациента с баллами ≥6 по оценке активности волчанки SELENA-SLEDAI. Первичной конечной точкой было снижение на ≥4 балла по оценке SELENA-SLEDAI и нескольких других факторов через 52 недели. Белимумаб значительно улучшил частоту ответа, снизил активность заболевания и тяжелых обострений, а также хорошо переносился. Среди пациентов, получавших белимумаб (10 мг / кг) в дополнение к стандартной терапии, у 58% показатели SELENA-SLEDAI снизились на ≥4 балла за 52 недели по сравнению с 46% пациентов, получавших плацебо. Однако пациенты афроамериканского или африканского происхождения существенно не реагировали на белимумаб.
Эти испытания не включали пациентов с наиболее тяжелыми формами СКВ, которые включают активное поражение почек или центральной нервной системы. Пациенты с активным заболеванием почек были включены в исследования фазы II.
Одобрение FDA
Под торговым наименованием Benlysta белимумаб получил одобрение FDA для лечения СКВ 9 марта 2011 года, несмотря на опасения членов консультативного комитета, что улучшение на 4 балла по шкале SELENA-SLEDA было незначительным, и несмотря на оговорки относительно дополнительных смертей в группе. лечебная группа. Впоследствии он был одобрен в Канаде и Европейском Союзе.
Исходя из количества, необходимого для лечения , примерно одиннадцать пациентов должны пройти курс лечения, чтобы один из них получил пользу.
Расходы
В типичном академическом центре США общая стоимость первого года лечения белимумабом составляет 28000 долларов. Белимумаб намного дороже других препаратов, используемых для лечения волчанки, включая преднизон (140 долларов в год), гидроксихлорохин (132 доллара), пероральный метотрексат (432 доллара), азатиоприн (468 долларов) и мофетил микофенолата (1224 доллара).
В Соединенном Королевстве Национальный институт здравоохранения и передового опыта рассчитал, что стоимость белимумаба составляет 61 200 фунтов стерлингов на год жизни с поправкой на качество (QALY). Это больше, чем обычно принимаемая стоимость от 20 000 до 30 000 фунтов стерлингов за QALY. Производитель предложил Национальной службе здравоохранения Великобритании скидку в размере конфиденциальной суммы, которая все же не довела ее до приемлемого диапазона.
Сопутствующие препараты
Близибимод , ингибитор как растворимого, так и связанного с мембраной BAFF, продемонстрировал аналогичное снижение количества В-клеток в клинических испытаниях и исследуется в клиническом исследовании фазы II для пациентов с волчанкой.
BR3-Fc , рекомбинантный слитый белок, построенный из внеклеточной лиганд-связывающей части BAFF-R, блокирует активацию этого рецептора BLyS и находится на ранней стадии фармацевтической разработки.
Ритуксимаб , моноклональное антитело к CD20, одобрен для использования по некоторым показаниям. Окрелизумаб , офатумумаб и моноклональные препараты против CD20 «третьего поколения» находятся в стадии разработки.
Другие препараты, направленные на борьбу с гиперактивностью В-лимфоцитов, включают атасцепт , рекомбинантный слитый белок, который построен с внеклеточной лиганд-связывающей частью TACI и блокирует активацию TACI APRIL и BLyS. Он не прошел испытания фазы II по рассеянному склерозу .
Рекомендации
Внешние ссылки
- «Белимумаб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.