Бупренорфин - Buprenorphine
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Subutex, Sixmo, другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a605002 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Ответственность за зависимость |
Психологический: высокий; Физический: Умеренный |
| Пути администрирования |
Под языком , через щеку , в / м , трансдермально , интраназально , ректально , внутрь |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Сублингвально: 30% Интраназально: 48% Буккально: 65% |
| Связывание с белками | 96% |
| Метаболизм | Печень ( CYP3A4 , CYP2C8 ) |
| Начало действия | В течение 30 мин. |
| Ликвидация Период полураспада | 37 часов (диапазон 20–70 часов) |
| Продолжительность действия | До 24 часов |
| Экскреция | Желчный проток и почка |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.052.664 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 29 H 41 N O 4 |
| Молярная масса | 467,650 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверить)
| |
Бупренорфин является опиоидным используется для лечения опиоидного использования расстройства , острая боли и хронической боли . Его можно использовать под языком (сублингвально) , в щеку (буккальный) , путем инъекции (внутривенно и подкожно), в качестве кожного пластыря (трансдермально) или в качестве имплантата . При расстройстве, связанном с употреблением опиоидов, его обычно начинают при появлении абстинентного синдрома и в течение первых двух дней лечения под непосредственным наблюдением врача. Комбинированный препарат бупренорфин / налоксон (субоксон) рекомендуется для предотвращения неправильного использования путем инъекции. Максимальное облегчение боли обычно достигается в течение часа, а эффект - до 24 часов.
Побочные эффекты могут включать угнетение дыхания (снижение дыхания), сонливость, надпочечниковую недостаточность , удлинение интервала QT , низкое кровяное давление , аллергические реакции , запоры и опиоидную зависимость. Среди тех, у кого в анамнезе были судороги , существует риск дальнейших приступов. Отмена опиоидов после прекращения приема бупренорфина обычно протекает менее серьезно, чем при приеме других опиоидов. Неясно, безопасно ли использование во время беременности , но использование во время грудного вскармливания , вероятно, безопасно, поскольку доза, которую получает ребенок, составляет 1-2% от дозы для матери в пересчете на вес. Бупренорфин по-разному влияет на разные типы опиоидных рецепторов . В зависимости от типа рецептора он может быть агонистом , частичным агонистом или антагонистом .
Бупренорфин был запатентован в 1965 году и одобрен для медицинского применения в США в 1981 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . В 2017 году в США было выписано 14,6 миллиона рецептов на лекарства. Это также распространенное лекарство, используемое для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов, таких как пристрастие к героину . Бупренорфин также можно использовать в рекреационных целях в виде инъекций или в нос из- за сильного эффекта. В Соединенных Штатах это контролируемое вещество, включенное в Список III .
Медицинское использование
Расстройство, связанное с употреблением опиоидов
Бупренорфин используется для лечения людей с расстройством, вызванным употреблением опиоидов . Комбинированный препарат бупренорфин / налоксон обычно является предпочтительным, поскольку налоксон, антагонист опиоидов, имеет более высокую биодоступность при внутривенном введении и приводит к острой абстиненции, если препарат измельчают и вводят инъекцией. Перед началом приема бупренорфина люди должны подождать достаточно времени после приема последней дозы опиоидов, пока у них не появятся некоторые симптомы отмены, чтобы лекарство могло связать рецепторы, но если принять слишком рано, бупренорфин может вытеснить другие опиоиды, связанные с рецепторами, и вызвать острый снятие. Затем дозу бупренорфина корректируют до тех пор, пока симптомы не улучшатся, и пациенты остаются на поддерживающей дозе во время лечения.
Бупренорфин против метадона
И бупренорфин, и метадон являются лекарствами, используемыми для детоксикации и опиоидной заместительной терапии , и, судя по ограниченным данным, имеют схожую эффективность и безопасны для беременных женщин с расстройствами, связанными с употреблением опиоидов, хотя предварительные данные свидетельствуют о том, что метадон с большей вероятностью вызывает неонатальный абстинентный синдром. . В США и Европейском союзе только определенные клиники могут назначать метадон при расстройстве, связанном с употреблением опиоидов, при этом люди, начинающие лечение, должны наблюдать ежедневно, что может быть подходящим для тех, кому требуется более структурированная среда. Если пациенты не употребляют наркотики в течение нескольких недель, они могут сократить свои посещения до 5 дней и так далее, пока не будут посещать их только один раз в неделю. В качестве альтернативы, бупренорфин может быть прописан любым клиницистом в США или назначенным врачом в ЕС с отказом от прав / лицензией, позволяющей людям получать лечение как часть их обычного ухода.
Хроническая боль
Трансдермальный пластырь доступен для лечения хронической боли. Эти пластыри не показаны для использования при острой боли, боли, которая, как ожидается, продлится только в течение короткого периода времени, или боли после операции, а также они не рекомендуются при опиоидной зависимости.
Сила
Что касается эквианальгетического дозирования, при сублингвальном применении эффективность бупренорфина примерно в 40-70 раз выше, чем у морфина. При использовании в качестве трансдермального пластыря эффективность бупренорфина может быть в 100-115 раз выше, чем у морфина.
Побочные эффекты
.svg)
Общие побочные реакции, связанные с применением бупренорфина, аналогичные побочным реакциям других опиоидов, включают тошноту и рвоту, сонливость, головокружение, головную боль, потерю памяти, когнитивное и нервное торможение, потливость, зуд, сухость во рту, сужение зрачков глаза ( миоз ), ортостатическая гипотензия , затруднение эякуляции у мужчин, снижение либидо и задержка мочи . Запор и воздействие на центральную нервную систему (ЦНС) наблюдаются реже, чем при применении морфина.
Респираторные эффекты
Наиболее серьезным побочным эффектом, связанным с бупренорфином, является угнетение дыхания (недостаточное дыхание). Это чаще встречается у тех, кто также принимает бензодиазепины или алкоголь или страдает основным заболеванием легких. Обычные средства, отменяющие действие опиоидов, такие как налоксон, могут быть только частично эффективными, и могут потребоваться дополнительные усилия для поддержки дыхания. Угнетение дыхания может быть меньше, чем при приеме других опиоидов, особенно при хроническом употреблении. Однако при лечении острой боли бупренорфин вызывает такое же угнетение дыхания, как и другие опиоиды, такие как морфин.
Бупренорфиновая зависимость
Лечение бупренорфином сопряжено с риском возникновения психологических или физиологических (физических) зависимостей. Он имеет медленное начало активности, длительное действие и длительный период полувыведения от 24 до 60 часов. После того, как пациент стабилизировался на лечении (бупренорфин) и программе, остается три варианта: постоянное использование (лечение только бупренорфином), переход на комбинацию бупренорфина / налоксона или отмена под медицинским наблюдением.
Управление болью
Достижение острой опиоидной анальгезии затруднено у лиц, использующих бупренорфин для снятия боли.
Фармакология
Фармакодинамика
| Сайт | K i (нМ) | Действие | Разновидность | Ссылка |
|---|---|---|---|---|
| MOR | 0,21–1,5 0,081 |
Частичный агонист | Человек- обезьяна |
|
| DOR | 2,9–6,1 0,82 |
Антагонист | Человек- обезьяна |
|
| KOR | 0,62–2,5 0,44 |
Антагонист | Человек- обезьяна |
|
| NOP | 77,4 | Частичный агонист | Человек | |
| σ 1 | > 100 000 | ND | ND | |
| σ 2 | ND | ND | ND | ND |
| NMDA | ND | ND | ND | ND |
| TLR4 | > 10 000 | Агонист | Человек | |
| SERT | > 100 000 | ND | Крыса | |
| СЕТЬ | > 100 000 | ND | Крыса | |
| DAT | ND | ND | ND | ND |
| VGSC | 33000 ( IC 50 ) | Ингибитор | Грызун | |
| Значения K i (нМ), если не указано иное. Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком. |
||||
Модулятор опиоидных рецепторов
Сообщается, что бупренорфин обладает следующими фармакологическими свойствами :
- μ-опиоидный рецептор (MOR): частичный агонист с очень высоким сродством : при низких дозах MOR-опосредованные эффекты бупренорфина сравнимы с эффектами других наркотиков, но эти эффекты достигают «потолка», когда популяция рецепторов насыщается. Такое поведение отвечает за несколько уникальных свойств: бупренорфин значительно снижает эффект большинства других агонистов MOR, может вызывать ускоренную отмену при использовании у лиц с активной опиоидной зависимостью и имеет более низкую частоту угнетения дыхания и смертельной передозировки по сравнению с полными агонистами MOR.
- κ-Опиоидный рецептор (KOR): антагонист с высоким сродством - предполагается, что эта активность лежит в основе некоторых эффектов бупренорфина на расстройства настроения и зависимость.
- дельта-опиоидный рецептор (DOR): антагонист с высоким сродством
- Рецептор ноцицептина (NOP, ORL-1): слабое сродство, очень слабый частичный агонист
Упрощенно говоря, бупренорфин можно по существу рассматривать как неселективный модулятор опиоидных рецепторов со смешанным агонистом-антагонистом , действующий как слабый частичный агонист MOR с необычно высоким сродством, антагонист KOR и DOR с высокой аффинностью и с относительно низким сродством. , очень слабый частичный агонист ORL-1 / NOP.
Хотя бупренорфин является частичным агонистом MOR, исследования на людях показали, что он действует как полный агонист в отношении обезболивания у лиц с непереносимостью опиоидов. И наоборот, бупренорфин ведет себя как частичный агонист MOR в отношении угнетения дыхания .
Также известно, что бупренорфин связывается с высоким сродством и противодействует предполагаемому ε-опиоидному рецептору .
Полная анальгетическая эффективность бупренорфина требует вариантов сплайсинга как с экзоном 11, так и с экзоном 1, связанным с μ-опиоидным рецептором .
В активные метаболиты бупренорфина не считается клинически значимым в его ЦНС эффектов.
Другие действия
В отличие от некоторых других опиоидов и антагонистов опиоидов, бупренорфин слабо связывается с сигма-рецептором и практически не проявляет активности .
Бупренорфин также блокирует потенциалзависимые натриевые каналы через сайт связывания местного анестетика , и это лежит в основе его мощных местных анестетических свойств.
Было обнаружено, что, как и другие опиоиды, бупренорфин действует как агонист толл-подобного рецептора 4 , хотя и с очень низким сродством.
Фармакокинетика.
Бупренорфин метаболизируется в печени , с помощью CYP3A4 (также CYP2C8 , кажется, участвует) изоферментов из цитохрома P450 фермента системы, в norbuprenorphine (от N -dealkylation). Глюкуронирование бупренорфина в основном осуществляется UGT1A1 и UGT2B7 , и что из norbuprenorphine по UGT1A1 и UGT1A3 . Эти глюкурониды затем ликвидированы главным образом за счет экскреции в желчи . Полувыведения бупренорфина составляет от 20 до 73 часов (среднее 37 часов). Из-за того, что элиминация осуществляется в основном печенью, у людей с почечной недостаточностью отсутствует риск накопления .
Одним из основных активных метаболитов бупренорфина является норбупренорфин, который, в отличие от самого бупренорфина, является полным агонистом MOR, DOR и ORL-1 и частичным агонистом KOR. Однако, по сравнению с бупренорфином, норбупренорфин имеет крайне низкую антиноцицептивную активность (1/50 от активности бупренорфина), но заметно угнетает дыхание (в 10 раз больше, чем бупренорфин). Это можно объяснить очень плохим проникновением норбупренорфина в мозг из-за высокого сродства соединения к Р-гликопротеину . В отличие от норбупренорфина, бупренорфин и его глюкуронидные метаболиты незначительно транспортируются P-гликопротеином.
Глюкурониды бупренорфина и норбупренорфина также являются биологически активными и представляют собой основные активные метаболиты бупренорфина. Бупренорфин-3-глюкуронид имеет сродство к MOR (K i = 4,9 пМ), DOR (K i = 270 нМ) и ORL-1 (K i = 36 мкМ) и не имеет сродства к KOR. Обладает небольшим антиноцицептивным действием и не влияет на дыхание. Норбупренорфин-3-глюкуронид не имеет сродства к MOR или DOR, но связывается с KOR (K i = 300 нМ) и ORL-1 (K i = 18 мкМ). Обладает седативным действием, но не влияет на дыхание.
Химия
Бупренорфин является полусинтетическим аналогом тебаина и хорошо растворяется в воде в виде его гидрохлоридной соли. Он разлагается в присутствии света.
Обнаружение в биологических жидкостях
Бупренорфин и норбупренорфин могут быть количественно определены в крови или моче для мониторинга использования или немедицинского рекреационного использования, подтверждения диагноза отравления или помощи в судебно-медицинском расследовании. В жидкостях организма наблюдается значительное перекрытие концентраций лекарств в пределах возможного спектра физиологических реакций от бессимптомных до коматозных. Следовательно, знание пути введения препарата и уровня толерантности к опиоидам человека имеет решающее значение при интерпретации результатов.
История
В 1969 году исследователи из Reckitt and Colman (ныне Reckitt Benckiser ) потратили 10 лет на попытки синтезировать опиоидное соединение «со структурами, значительно более сложными, чем морфин, [которые] могли бы сохранять желаемое действие, но при этом избавляться от нежелательных побочных эффектов». Физическая зависимость и отмена самого бупренорфина остаются важными проблемами, поскольку бупренорфин является опиоидом длительного действия. Рекитт добился успеха, когда исследователи синтезировали RX6029, который показал успех в снижении зависимости у подопытных животных. RX6029 был назван бупренорфином и начал испытания на людях в 1971 году. К 1978 году бупренорфин был впервые выпущен в Великобритании в виде инъекции для лечения сильной боли, а сублингвальный препарат был выпущен в 1982 году.
Общество и культура
Регулирование
Соединенные Штаты
В Соединенных Штатах бупренорфин и бупренорфин с налоксоном были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов, в октябре 2002 года. DEA изменило график приема бупренорфина из списка V в список III незадолго до утверждения. ACSCN для бупренорфина - 9064, и, будучи веществом из Списка III, он не имеет годовой квоты на производство, установленной DEA. Используемая соль представляет собой гидрохлорид, коэффициент конверсии свободного основания которого составляет 0,928.
За годы до того, как бупренорфин / налоксон был одобрен, Рекитт Бенкизер лоббировал в Конгрессе помощь в разработке Закона 2000 года о лечении от наркозависимости , который давал полномочия министру здравоохранения и социальных служб разрешать врачам, имеющим определенную подготовку, назначать и применять список III, IV или V наркотических средств для лечения зависимости или детоксикации. До принятия этого закона такое лечение не разрешалось в амбулаторных условиях, за исключением клиник, специально предназначенных для лечения наркозависимости.
Отказ от прав, который может быть предоставлен после завершения восьмичасового курса, необходим для амбулаторного лечения опиоидной зависимости бупренорфином. Первоначально количество людей, которых мог лечить каждый утвержденный врач, было ограничено до 10. Это было в конечном итоге изменено, чтобы позволить утвержденным врачам лечить бупренорфином от опиоидной зависимости до 100 человек в амбулаторных условиях. Администрация Обамы увеличила этот лимит, увеличив количество пациентов, которым врачи могут назначать лекарства, до 275. 14 января 2021 года Министерство здравоохранения и социальных служб США объявило, что больше не будет требоваться отказ от права прописывать бупренорфин для лечения. до 30 человек одновременно.
Нью-Джерси разрешил парамедикам давать бупренорфин людям на месте происшествия после того, как они выздоровели от передозировки.
Европа
В Европейском союзе субутекс и субоксон, сублингвальные таблетки с высокими дозами бупренорфина, были одобрены для лечения расстройства, связанного с употреблением опиоидов, в сентябре 2006 года. В Нидерландах бупренорфин включен в список II Закона об опиуме , хотя к нему применяются особые правила и рекомендации. его рецепт и разрешение.
Торговые марки
Бупренорфин доступен под торговыми названиями Cizdol, Brixadi (еженедельные и ежемесячные инъекции депо, одобренные в США FDA для лечения зависимости в 2020 году), Suboxone (с налоксоном), Subutex (обычно используется при расстройствах, связанных с употреблением опиоидов), Zubsolv, Bunavail, Buvidal. (еженедельные и ежемесячные инъекции депо, одобренные в Великобритании, Европе и Австралии для лечения зависимости в 2018 году), Sublocade (ежемесячные инъекции, одобренные в США в 2018 году), Probuphine, Temgesic ( сублингвальные таблетки от умеренной до сильной боли), Buprenex ( растворы для инъекций, часто используемые при острой боли в учреждениях первичной медико-санитарной помощи), Норспан и Бутранс ( трансдермальные препараты, применяемые при хронической боли).
Бупренорфин был представлен в большинстве европейских стран как трансдермальный препарат (продаваемый как Transtec) для лечения хронической боли, не поддающейся лечению неопиоидами.
Ветеринария
Он используется в ветеринарии для лечения боли у собак и кошек.
Исследовать
Депрессия
Некоторые данные подтверждают использование бупренорфина при депрессии. Бупренорфин / самидорфан , комбинированный продукт бупренорфина и самидорфана (предпочтительный антагонист μ-опиоидных рецепторов ), оказывается полезным для лечения устойчивой к лечению депрессии .
Кокаиновая зависимость
В комбинации с самидорфаном или налтрексоном (антагонистами μ-опиоидных рецепторов) бупренорфин изучается для лечения кокаиновой зависимости , и недавно была продемонстрирована эффективность по этому показанию в крупномасштабных (n = 302) клинических испытаниях (при высокой дозе бупренорфина. 16 мг, но не малая доза 4 мг).
Неонатальное воздержание
Бупренорфин использовался для лечения абстинентного синдрома новорожденных , состояния, при котором новорожденные, подвергшиеся воздействию опиоидов во время беременности, демонстрируют признаки абстиненции. В Соединенных Штатах в настоящее время использование ограничено младенцами, включенными в клиническое испытание, проводимое в соответствии с утвержденной FDA заявкой на новый исследуемый лекарственный препарат (IND). Предварительные исследования показывают, что бупренорфин сокращает время пребывания новорожденных в больнице по сравнению с метадоном. Состав на этаноле, используемый для новорожденных, стабилен при комнатной температуре в течение не менее 30 дней.
Обсессивно-компульсивное расстройство
В одном исследовании было обнаружено, что бупренорфин эффективен в подгруппе людей с невосприимчивым к лечению обсессивно-компульсивным расстройством .
использованная литература
внешние ссылки
- «Бупренорфин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Программа федерального правительства США по бупренорфину от опиоидной зависимости
- Национальная политика Австралии по бупренорфину
- «Горькая пилюля» : статья в журнале Wired о субоксоне
- «Субу должен умереть - как нация наркоманов остыла» : статья New Republic о злоупотреблении субутексом в Грузии