Устойчивость к эндокринной терапии при раке груди - Endocrine therapy resistance in breast cancer
Эндокринная терапия - это распространенное лечение рака груди, положительного по рецепторам эстрогена. Однако может развиться резистентность к этой терапии, что приведет к рецидиву и прогрессированию заболевания. Это подчеркивает необходимость новых стратегий борьбы с этим сопротивлением.
Обзор рака груди
Гормональный статус при раке груди
В Великобритании рак груди является наиболее распространенным типом рака, которым страдает примерно каждая восьмая женщина. Его можно условно разделить на неинвазивный, когда рак локализуется в протоках или долях, в которых он возник, или инвазивный, когда раковые клетки распространились за пределы исходного протока или дольки в окружающий рак молочной железы или другую часть тело. Факторы риска, которые могут предрасполагать к раку груди, включают пожилой возраст и семейный анамнез рака груди. Несмотря на увеличение заболеваемости раком груди с возрастом, наблюдается заметное замедление этого роста после менопаузы. Более того, риск рака груди повышается после использования комбинированных пероральных противозачаточных таблеток и комбинированной ЗГТ. Вооружившись этим доказательством того, что эндогенные и экзогенные изменения уровней эстрогена и прогестерона модулируют риск рака груди, очевидно, что гормоны могут играть ключевую роль в развитии рака груди.
Действительно, опухоли груди могут экспрессировать определенные рецепторы стероидных гормонов и использовать их для роста и размножения. Эти рецепторы стероидных гормонов представляют собой рецептор эстрогена (ER), рецептор прогестерона (PR) и рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Иммуногистохимический анализ образца опухоли, взятого с помощью биопсии или после операции, используется для определения присутствия этих рецепторов. Для классификации опухоли как ER или PR отрицательной или положительной используется шкала Allred, которая учитывает как долю присутствующих ER и PR, так и общую оценку интенсивности окрашивания - однако этот метод считается спорным. Сверхэкспрессия HER2 определяется иммуногистохимией или флуоресцентной гибридизацией in situ в тех сомнительных случаях, когда ИГХ не дает однозначного результата.
Также были описаны различные молекулярные подтипы, которые слабо соответствуют статусу рецептора:
- Просвет A (ER и / или PR положительный; HER2 отрицательный)
- Просвет B (ER и / или PR положительный; HER2 положительный)
- Обогащенный HER2 (ER / PR отрицательный; HER2 положительный)
- Базальный вроде (тройной отрицательный).
Кроме того, рак может быть ER- / PR + или ER + / PR-, но они безымянны и относительно редки. Рецепторный статус рака оценивается для всех видов рака молочной железы, поскольку он имеет важное значение для прогноза пациента. Это также диктует назначенное лечение: раковые образования, которые действительно экспрессируют ER, скорее всего, будут реагировать на эндокринную терапию, но этот тип терапии не будет иметь эффекта на тройной отрицательный рак молочной железы.
Механизм действия рецепторов эстрогенов
75% случаев рака груди - это ER +. ER представляет собой фактор транскрипции, содержащий ДНК-связывающий домен, который позволяет связывать ДНК в определенных последовательностях, называемых эстрогеновыми ответными элементами (ERE), определяемыми как 5'-GGTCAnnnTGACC-3 ', где n относится к любому нуклеотиду. N-конец ER содержит домен функции активации 1 (AF1); домен AF2 ER содержится внутри лиганд-связывающего домена. Домен AF2 содержит сайты связывания коактиваторов.
Эстроген является стероидным гормоном и может свободно проникать через клеточную мембрану. Затем он может связываться с ER, который находится в цитоплазме клетки. При связывании комплекс лиганд-рецептор димеризуется с другим, и этот гомодимер перемещается в ядро. Связывание лиганда эстрогена открывает сайт в домене AF2 для присоединения коактиваторов к ER. За счет привлечения коактиваторов и факторов транскрипции инициируется транскрипция нижележащих генов, называемых генами, чувствительными к эстрогену. Эти гены выполняют разнообразные функции, но могут усиливать выживаемость и пролиферацию аберрантных клеток, способствуя онкогенезу и прогрессированию рака. Например, ER может способствовать транскрипции циклина D1, важного регулятора клеточного цикла. Вмешиваясь в экспрессию этого регулятора, передача сигналов эстрогена и рецептора эстрогена может нарушить клеточный цикл.
Эндокринная терапия прерывает этот путь, блокируя связывание рецептора с элементом ответа и последующую транскрипцию этих эстроген-чувствительных генов. Было обнаружено, что злокачественные опухоли ER + / PR + показывают лучшие результаты при введении SERM, чем злокачественные опухоли ER + / PR-. Эта тенденция была обнаружена и при терапии искусственным интеллектом, хотя и в меньшем количестве исследований. Биологическая основа этого остается неизвестной.
Обзор эндокринной терапии
Эстроген
Эстрогены отвечают за регуляцию женской репродуктивной системы и развитие вторичных половых признаков.
17β-эстрадиол - это биологически активная форма полового гормона, известного как эстроген. Он секретируется гранулированными клетками фолликула яичника и желтого тела и является основной формой циркулирующей формы эстрогена.
Существуют и другие формы эндогенного эстрогена, такие как эстрон, эстриол и сложный эфир. Эстерол и эстриол в основном обнаруживаются в организме во время беременности, а эстрон присутствует во время менопаузы.
Все формы эстрогена, обнаруженные в организме человека, способны связываться с рецепторами эстрогена (ER), присутствующими на клетках. Это инициирует транскрипцию в этих клетках, что приводит к контролю экспрессии генов.
Стратегии лечения, которые блокируют действие эстрогена на рак груди, называются эндокринной (или гормональной) терапией. Они могут воздействовать на регуляцию гормонов двумя разными способами.
Блокирование синтеза эстрогена
Во-первых, некоторые формы эндокринной терапии могут применяться для блокирования синтеза эстрогена. У женщин в пременопаузе это может быть достигнуто с помощью хирургической абляции яичников (путем овариэктомии) или химического подавления яичников (с использованием агонистов высвобождающего гормона лютеинизирующего гормона, таких как госерилин). У женщин в постменопаузе яичники перестают быть основным источником выработки эстрогена, и вместо этого эстроген синтезируется из андрогенов в тканях костей, жира и груди за счет активности фермента ароматазы. Это можно заблокировать путем введения ингибиторов ароматазы (AI), которые могут быть обратимыми (нестероидными) ингибиторами, такими как анастразол и летрозол, или необратимыми (стероидными) ингибиторами, такими как экземестан.
Влияние на действие эстрогена
Во-вторых, другие эндокринные методы лечения могут напрямую влиять на действие эстрогена на раковые клетки. Функция ER может быть химически заблокирована у женщин в пре- и постменопаузе с помощью антиэстрогенов, в том числе:
- Селективные модуляторы ER (SERM), такие как тамоксифен. SERM действуют как частичные агонисты эстрогена, конкурируя с эстрогеном за связывание ER.
- Селективные понижающие регуляторы или деструкторы ER (SERD), такие как фулвестрант. SERD, которые действуют как полные антагонисты эстрогена, связываются с ER и приводят к его деградации.
Обзор эндокринной резистентности
Определение эндокринной резистентности
Термин «эндокринная резистентность» описывает резистентность к подавлению передачи сигналов эстрогена. Однако во многих научных исследованиях под эндокринной резистентностью понимается резистентность к эстрогену или подавлению рецепторов эстрогена. Эта устойчивость возникает из-за развития путей ускользания, которые обеспечивают новые способы выживания раковых клеток в присутствии эндокринной терапии. Если у пациента с раком молочной железы ER + развивается эндокринная резистентность, эндокринная терапия, используемая для лечения рака, больше не будет эффективной. Примерно у 30-50% пациентов с раком молочной железы ER + рецидив возникает в результате эндокринной резистентности, что доказывает, что это основная проблема при лечении пациентов с раком груди ER +.
Типы эндокринной резистентности
Есть два типа эндокринной резистентности; первичный и вторичный. Первичная резистентность также может быть описана как резистентность de novo или внутренняя резистентность, в этом случае резистентность существовала до того, как было начато какое-либо лечение. Приобретается вторичное сопротивление. Это означает, что это происходит после некоторого первоначального ответа на лечение из-за воздействия эндокринной терапии.
Характеристика эндокринной резистентности
В таблице ниже показано, как эти два типа устойчивости характеризуются в клинических условиях.
| Тип сопротивления | Описание | Рецидив | Прогрессирующая болезнь | Ответ на дальнейшее лечение |
| Начальный. | De novo. | В течение первых 2 лет адъювантной эндокринной терапии. | В течение первых 6 месяцев эндокринной терапии первой линии метастатического рака молочной железы. | Нет ответа на последующую эндокринную терапию. |
| Вторичный. | Приобретенный. | После первых 2 лет лечения во время адъювантной эндокринной терапии.
ИЛИ В течение 1 года после завершения адъювантной эндокринной терапии. |
6 и более месяцев после начала эндокринной терапии. | Более короткие стадии ответа на серию эндокринных терапий до тех пор, пока не исчезнет дальнейшая реакция на эндокринное лечение. |
Последствия сопротивления
Эндокринная резистентность при раке груди приводит к прогрессированию заболевания и рецидиву. Устойчивость к эндокринной терапии, приводящая к метастазированию рака груди, является одной из основных причин смерти пациентов с раком груди. Это подчеркивает необходимость новых стратегий для преодоления эндокринной резистентности и лучшего лечения рака груди ER +.
Механизмы эндокринной резистентности
Модификации ESR1
Мутации в гене ESR1 связаны с развитием устойчивости к эндокринной терапии. Ген ESR1 кодирует рецепторы эстрогена ( ERα и ERβ ). Хотя до сих пор не до конца понятно, как ERβ влияет на развитие рака груди, известно, что ERα играет роль в росте опухоли и выживании клеток.
Точечные миссенс-мутации, которые представляют собой небольшие мутации в гене, которые могут изменить полученный белок, могут привести к независимости от эстрогена. Это означает, что эндокринные методы лечения, блокирующие синтез эстрогена, такие как ингибиторы ароматазы , теряют эффективность, потому что в состоянии независимости от эстрогена ЭР стимулируется без потребности в эстрогене, что приводит к постоянной активности ЭР. Эти мутации редки в первичных опухолях, однако частота может быть до 30 раз выше при метастатических поражениях .
Другой механизм, с помощью которого модификации гена ESR1 могут привести к резистентности к эндокринной терапии, заключается в возникновении транслокаций. Во время транслокаций между ESR1 и YAP1 образуется гибридный белок. YAP1 - это ген, ответственный за пролиферацию и апоптоз клеток. Создание этого гибридного белка может позволить опухоли расти независимо от эстрогена, развить устойчивость к эстрогенам, вызвать подвижность клеток и конститутивную экспрессию генов-мишеней ER.
Наконец, было показано, что амплификация гена ESR1 может достигать 37% у пациентов с раком груди. Однако на данный момент нет исследований, показывающих четкую корреляцию между этим усилением и эндокринной резистентностью.
Регуляторы миРНК
miRNA - это некодирующие участки РНК, которые участвуют в экспрессии генов. Было показано, что повышающая регуляция некоторых из этих miRNA может быть связана с развитием устойчивости к антиэстрогенам двумя потенциальными путями. Во-первых, активируя альтернативные пути роста, а во-вторых, подавляя экспрессию ER. Некоторые из примеров этого описаны ниже.
miR-155 стимулирует сигнальный путь STAT3, и это связано с выживанием клеток и эндокринной резистентностью, в частности резистентностью к тамоксифену. Что касается ингибирования, то известно, что некоторые miRNA ингибируют ключевые ингибиторы пути P27, что позволяет ему продолжать неконтролируемое действие. Путь P27 хорошо известен тем, что вызывает пролиферацию клеток в опухолях, и уровни P27 можно измерить и использовать в качестве маркера устойчивости к тамоксифену.
В противоположность этому подавление других miRNA также связано с развитием эндокринной резистентности. Некоторые miRNA действуют как ингибиторы ERα-36, который действует как антагонист ERβ и агонист эстроген-подобных эффектов SERM. Таким образом, низкие уровни этих мРНК связаны с резистентностью, опосредованной ERα-36.
Другой механизм, с помощью которого подавление miRNAs может быть вовлечено в развитие резистентности к эндокринной терапии, заключается в том, что он приводит к сверхэкспрессии CDK3 и усилению транскрипционной активности ER.
GPER
GPER - это трансмембранный белок, который действует как рецептор эстрогена и присутствует в 50-60% случаев рака груди. Клеточная локализация GPER, по-видимому, в некоторой степени коррелирует с прогнозом опухоли, где цитоплазматический GPER связан с опухолями более низкого уровня, а ядерный GPER с более высокой скоростью метастазирования.
Сигнальные пути, связанные с белком GPER, включают тирозинкиназы (из семейства Src). Кроме того, существует перекрестная связь между сигнальными путями GOER и EGFR.
Было показано, что тамоксифен увеличивает экспрессию GPER, связываясь с его рецептором. Инициированные сигнальные пути приводят не только к устойчивости к тамоксифену, но также к более высокому риску метастазирования и роста клеток. Следовательно, общая выживаемость снижается для пациентов с высокой экспрессией GPER.
PR-выражение
PR (рецептор прогестерона) - это ген, экспрессируемый примерно у 50% пациентов с раком молочной железы ER +. Клинические исследования показали, что случаи ER + / PR + более чувствительны к эндокринной терапии, чем случаи ER + / PR-, предполагая, что потеря экспрессии PR связана с развитием устойчивости к эндокринной терапии. Было показано, что уровни PR подавляются, когда происходит активация факторов роста через путь PI3K / Akt / mTOR.
HER2 чрезмерное выражение
Избыточная экспрессия HER2 оказывается присутствовать в около 30% метастатических опухолей молочной железы и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Исследования продемонстрировали наличие перекрестных помех между сигнальными путями HER2 и ER. В частности, исследования показали, что существует перекрестное взаимодействие между HER2 и коактиватором ER A1B1, которое может усиливать активность агониста эстрогена ER, связанного с тамоксифеном. Кроме того, HER2 имеет физические ассоциации с ER клеточной мембраны, и было показано, что взаимодействия между ними блокируют инициированный ER апоптоз.
Борьба с эндокринной резистентностью
При борьбе с эндокринной резистентностью при раке молочной железы текущие стратегии сосредоточены на сочетании гормональных агентов с лекарствами, нацеленными на несколько путей ускользания, как описано в разделе «Механизмы эндокринной резистентности». Цель состоит в том, чтобы заблокировать все возможности для выживания опухоли.
Основным подходом к преодолению эндокринной резистентности при раке молочной железы, который одновременно является ER + и HER2 +, является использование комбинации эндокринных и нацеленных на HER2 агентов.
В испытаниях, проведенных с комбинацией агентов против HER2 и ингибитора ароматазы, наблюдалась значительная клиническая польза и улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания.
Трастузумаб является примером средства против HER2, которое в основном подавляет рост клеток, сверхэкспрессирующих HER2.
Многие эндокринно-резистентные виды рака молочной железы, которые не реагируют на ингибиторы ароматазы, по-прежнему зависят от передачи сигналов ER.
В этих случаях можно использовать селективные деструкторы эстрогеновых рецепторов (SERD), поскольку они дестабилизируют ER и действуют как чистые антагонисты рецептора ER. Примером SERD является фулвестрант, который связывается с ER, чтобы блокировать его димеризацию и ядерную локализацию. Комплекс фулвестрант-ER нестабилен, что приводит к деградации.
Также было проведено исследование комбинированного ингибирования ER и EGFR. Примером чистого ингибитора EGFR является гефитиниб, который использовался в исследованиях фазы II для оценки его добавления к тамоксифену у пациентов с HR-положительным распространенным раком молочной железы.
PI3K-Akt-MTOR сигнального путь и перекрестные помехи с сигнальным ЭР путем , как полагает, участвует в развитии устойчивости к эндокринной терапии. Поэтому были проведены исследования для оценки эффективности использования ингибиторов mTOR, таких как эверолимус или темсиролимус , при ER-положительном раке молочной железы.
Некоторые доклинические и клинические исследования показали возможность применения ингибиторов mTOR в качестве первого шага лечения для уменьшения опухоли рака груди до того, как будет назначено основное лечение ингибитором ароматазы. Все согласны с тем, что для подтверждения этой проблемы необходимы дополнительные клинические испытания.
Кроме того, было показано, что ингибирование CDK 4/6 улучшает эффективность эндокринного лечения.