Комплексный локус GNAS - GNAS complex locus
Комплексный локус GNAS - это генный локус у человека. Ее основной продукт является гетеротримерным G-белок , альфа - субъединица G с -α , ключевым компонентом G-белком рецептора -regulated аденилатциклазами сигнальной трансдукция пути. Gnas обозначает G uanine N ucleotide - связывающего белка, lpha S timulating активность полипептида.
Ген
Этот локус гена имеет очень сложный импринтированный паттерн экспрессии. Он дает начало материнским, отцовским и двуаллельным экспрессируемым транскриптам, которые происходят из четырех альтернативных промоторов с различными 5'- экзонами . Некоторые транскрипты содержат дифференциально метилированную область (DMR) в пределах своих 5'-экзонов; такие DMR обычно обнаруживаются в импринтированных генах и коррелируют с экспрессией транскрипта. Антисмысловой транскрипт также существует, и это антисмысловый транскрипт и один из смысловых транскриптов отечески выражены, производят некодирующий РНК и могут регулировать импринтинг в этом регионе. Кроме того, один из транскриптов содержит вторую открытую рамку считывания со сдвигом рамки считывания , которая кодирует структурно неродственный белок, названный ALEX.
Продукты и функции
Локус GNAS отпечатан и кодирует 5 основных транскриптов:
- G s -α (G s -α длинный, P63092-1), двуаллельный
- Транскрипт A / B (G s -α короткий, P63092-2), двуаллельный: содержит альтернативный 5'-концевой экзон (A / B или экзон 1A) и использует расположенный ниже стартовый кодон для укороченной аминоконцевой области.
- Делеция STX16 вызывает потерю метилирования в экзоне A / B, что приводит к PHP1B.
- XLαs (Extra long alpha-s, Q5JWF2), отцовский
- ALEX (продукт альтернативного гена, кодируемый XL-экзоном, P84996), может ингибировать XLαs
- NESP55 (нейроэндокринный секреторный белок 55, O95467), материнский
- антисмысловой транскрипт GNAS (Nespas: антисмысловой нейроэндокринный секреторный белок)
- Связывается с комплексом PRC2 . Отмена экспрессии вызывает аномальное метилирование и потерю импринтинга.
Также наблюдается альтернативный сплайсинг нижележащих экзонов, который приводит к различным формам G s -α, ключевого элемента классического пути передачи сигнала, связывающего взаимодействия рецептор-лиганд с активацией аденилатциклазы и разнообразными клеточными ответами. Было обнаружено несколько вариантов транскрипта для этого гена, но полноразмерная природа и / или биологическая достоверность некоторых вариантов не были определены.
Три продукта гена GNAS, G s α-длинный, G s α-короткий и XLαs, представляют собой разные формы G s α и различаются в основном в N-концевой области. Традиционная передача сигналов рецептора, связанного с G-белком, осуществляется в основном через G s α-длинный и G s α-короткий, наиболее распространенные, повсеместно экспрессируемые белковые продукты этого гена. XLαs является «очень большой» изоформой и имеет очень длинную N-концевую область с некоторыми внутренними повторами, плохо законсервированными у разных видов. Экзон XL также кодирует в другой рамке считывания белковый продукт ALEX, кофактор, ингибирующий связывание с уникальным доменом. Структура GNAS решена только для канонической изоформы P63092-1, и мало что известно о том, как выглядит особая область XLas или ALEX.
NESP55 - это белковый продукт, совершенно не связанный с белком GNAS. Он подвергается обширной посттрансляционной обработке и иногда группируется как гранин . О его структуре почти ничего не известно; предсказание структуры белка предсказывает в основном неупорядоченный белок с N-концевым глобулярным доменом, состоящим из альфа-спиралей.
Клиническое значение
Мутации в продуктах GNAS связаны с:
- Наследственная остеодистрофия Олбрайт
- псевдогипопаратиреоз типа Ia и Ib
- псевдопсевдогипопаратиреоз
- Синдром МакКьюна – Олбрайта
- Миксома
Мутации в этом гене также приводят к прогрессирующей костной гетероплазии , полиостотической фиброзной дисплазии костей и некоторым опухолям гипофиза . Мутации в повторяющейся области экзона XL приводят к гиперактивной форме XLas из-за пониженного взаимодействия с ALEX. Поскольку XLas экспрессируется в тромбоцитах, риск кровотечения повышается.
Многие аллели у мышей были сконструированы для анализа ассоциаций болезней. Мыши с этим геном наполовину нокаутированы и наполовину мутированы (tm1Jop / Oedsml) демонстрируют увеличенный вес сердца , повышенный рефлекс испуга и аномалии в структуре и минерализации костей; некоторые другие изменения могут быть смертельными. Метаболические проблемы, напоминающие псевдогипопаратиреоз, наблюдаются у гетерозиготных мутировавших мышей (wt / Oedsml). Известно, что отключение антисмыслового транскрипта, как минимум, вызывает дефекты метилирования.
Взаимодействия
G-белком рецептора -активированную G сек альфа связывается с ферментом аденилатциклаза , увеличивая его скорость превращения АТФ в цАМФ .
Было показано, что G s α взаимодействует с RIC8A .
использованная литература
дальнейшее чтение
- Тиншерт С., Герл Х., Гевис А., Юнг Х.П., Нюрнберг П. (март 1999 г.). «Синдром МакКьюна-Олбрайта: клинические и молекулярные доказательства мозаицизма у необычного гигантского пациента». Американский журнал медицинской генетики . 83 (2): 100–8. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19990312) 83: 2 <100 :: AID-AJMG5> 3.0.CO; 2-K . PMID 10190480 .
- Faivre L, Nivelon-Chevallier A, Kottler ML, Robinet C, Khau Van Kien P, Lorcerie B, Munnich A, Maroteaux P, Cormier-Daire V, LeMerrer M (март 2001 г.). «Синдром Мазабро у двух пациентов: клиническое совпадение с синдромом МакКьюна-Олбрайта». Американский журнал медицинской генетики . 99 (2): 132–6. DOI : 10.1002 / 1096-8628 (2000) 9999: 999 <00 :: AID-AJMG1135> 3.0.CO; 2-A . PMID 11241472 .
- Раймонд Дж. Р., Мухин Ю. В., Геласко А., Тернер Дж., Коллинсворт Г., Gettys TW, Grewal JS, Гарновская М. Н. (2002). «Множественность механизмов передачи сигнала рецептора серотонина». Фармакология и терапия . 92 (2–3): 179–212. DOI : 10.1016 / S0163-7258 (01) 00169-3 . PMID 11916537 .
- Вайнштейн Л.С., Чен М., Лю Дж. (Июнь 2002 г.). «Gs (альфа) мутации и дефекты импринтинга при заболеваниях человека». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 968 (1): 173–97. Bibcode : 2002NYASA.968..173W . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2002.tb04335.x . PMID 12119276 . S2CID 85149630 .
- Бастепе М, Юппнер Х (2005). «Локус GNAS и псевдогипопаратиреоз» . Гормональные исследования . 63 (2): 65–74. DOI : 10.1159 / 000083895 . PMID 15711092 .
- де Санктис Л., Дельмастро Л., Руссо М.С., Матараццо П., Лала Р., де Санктис С. (май 2006 г.). «Генетика синдрома МакКьюн-Олбрайт». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 19 Дополнение 2: 577–82. DOI : 10,1515 / jpem.2006.19.s2.577 . PMID 16789620 . S2CID 33555734 .
- Олдред М.А. (май 2006 г.). «Генетика псевдогипопаратиреоза типов Ia и Ic». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 19 Дополнение 2: 635–40. DOI : 10,1515 / jpem.2006.19.s2.635 . PMID 16789628 . S2CID 26538688 .
- Юппнер Х., Бастепе М (май 2006 г.). «Различные мутации внутри или выше локуса GNAS вызывают различные формы псевдогипопаратиреоза». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 19 Дополнение 2: 641–6. DOI : 10,1515 / jpem.2006.19.s2.641 . PMID 16789629 . S2CID 34302323 .
- Mantovani G, Spada A (декабрь 2006 г.). «Мутации в гене альфа Gs, вызывающие устойчивость к гормонам». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 20 (4): 501–13. DOI : 10.1016 / j.beem.2006.09.001 . PMID 17161328 .
внешние ссылки
- GNAS + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Указатель WikiGene литературы, в которой упоминается этот ген: