Поздняя врожденная гиперплазия надпочечников - Late onset congenital adrenal hyperplasia

Поздняя врожденная гиперплазия надпочечников
Поздняя врожденная гиперплазия надпочечников
Другие имена	Врожденная гиперплазия надпочечников с неклассическим началом
Частота	0,1% –2%

Поздняя врожденная гиперплазия надпочечников (LOCAH), также известная как неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников (NCCAH или NCAH), представляет собой более легкую форму врожденной гиперплазии надпочечников (CAH), группу аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся нарушением синтеза кортизола различной степени. в постнатальном андрогенов избытке.

Причины LOCAH такие же , как в классическом CAH , и в большинстве случаев являются мутации в CYP21A2 гене , приводящие к соответствующим изменениям активности в соответствующем P450c21 (21-гидроксилаза) фермент , который в конечном итоге приводит к чрезмерному андрогенному производству. Другими причинами, хотя и менее частыми, являются мутации в генах, влияющих на другие ферменты, участвующие в метаболизме стероидов , такие как 11β-гидроксилаза или 3β-гидроксистероиддегидрогеназа . Он имеет распространенность от 0,1% до 2% в зависимости от популяции и является одним из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных генетических заболеваний у людей. Патофизиология сложна, и не у всех людей есть симптомы.

Признаки и симптомы

Пациенты с LOCAH обычно имеют признаки гиперандрогении , а не дефицита глюкокортикоидов, состояния, характеризующегося неадекватной выработкой кортизола. Нарушение синтеза кортизола незначительное, но клинически бессимптомное. Пациенты с LOCAH обычно имеют тот же исходный уровень, но более низкие пиковые уровни кортизола по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Более пологие суточные колебания кортизола способствуют связанной со стрессом дисрегуляции центральных и периферических циркадных механизмов с негативными последствиями для здоровья.

Из-за гиперандрогении у женщин могут проявляться такие симптомы, как гирсутизм , олигоменорея , угри , бесплодие и облысение по мужскому типу.

У мужчин обычно протекает бессимптомно, но могут наблюдаться прыщи , раннее облысение, хронический простатит, синдром хронической тазовой боли и очень редко - опухоли покоя яичек надпочечников.

Хотя симптомы обычно диагностируются после полового созревания, у детей может быть преждевременное развитие надпочечников .

Степень гормонального нарушения у пациентов с LOCAH относительно легкая. Однако изменения в оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники присутствуют даже при этой легкой форме заболевания и могут способствовать психиатрической уязвимости.

Молекулярная генетика

LOCAH чаще всего связывают с мутациями в гене CYP21A2 , который кодирует фермент 21-гидроксилазу . Случаи LOCAH из-за дефицита других ферментов, которые являются известными причинами CAH ( 3β-гидроксистероиддегидрогеназа , стероид 11β-гидроксилаза и т. Д.), Редки и не имеют установленных оценок распространенности.

С LOCAH связано несколько тяжелых мутаций: делеция гена CYP21A2 , небольшие преобразования генов , p. I172N (rs6475, c.518T> A, CYP21A2 * 11), мутация c.293-13A / C> G (rs6467, CYP21A2 * 9) и p.Gln318Stop (p.Q318X, rs7755898, c.952C > T, CYP21A2 * 17) мутации. Кроме того, в связи с LOCAH 21-гидроксилазы дефицит может быть вызвано дупликации CYP21A1P псевдогена и C4B гена. Из-за высокой степени гомологии между геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21A1P, а также сложности локуса исследования на уровне секвенирования могут быть затруднены. Исследование 2021 года показало, что легкие генотипы, связанные с LOCAH, имеют низкую степень соответствия этим фенотипам, вероятно, из-за сложных характеристик генотипирования 21-гидроксилазы и ограничения использования только массивного параллельного секвенирования без сочетания с другими комплексными методами.

Было обнаружено, что следующие три мутации гена CYP21A2 приводят к умеренному снижению активности фермента, связанной с этим аллелем (остаточная активность на 20–60%), и связаны с LOCAH:

p.V281L (rs6471, c.844G> C, CYP21A2 * 15);
p.P453S (rs6445, c.1360C> T, CYP21A2 * 19);
p.P30L (rs9378251, c.92C> T, CYP21A2 * 8).

Точечная мутация в экзоне 7 CYP21A2 (p.V281L) обычно обнаруживается в аллелях, связанных с LOCAH. Носители этой мутации сохраняют 20-50% активности 21-гидроксилазы, но имеют более высокий риск появления симптомов избытка андрогенов, чем носители тяжелых мутаций и имеют более высокий уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ), стимулированный 17α-гидроксипрогестероном , что свидетельствует о гетерозиготных мутациях в CYP21A2. играют важную роль в болезни.

Особенно легкие клинические симптомы LOCAH, такие как гиперандрогения , гирсутизм и угри или бесплодие, частично совпадают с другими заболеваниями, такими как синдром поликистозных яичников . Биохимические параметры, такие как 17α-гидроксипрогестерон, могут не быть повышены в очень легких случаях LOCAH и могут варьироваться в зависимости от лаборатории, что затрудняет интерпретацию. Проведение тестов на стимуляцию АКТГ может оказаться невозможным во всех учреждениях, в зависимости от наличия инъекционных препаратов адренокортикотропного гормона . Вот почему комплексное генотипирование CYP21A2 (а не только анализы, специфичные для вариантов) - хороший способ исключить / подтвердить дефицит 21-гидроксилазы и статус гетерозиготности (носителя). Генетическое тестирование может использоваться для исключения ложноположительного диагноза, основанного только на биохимических параметрах, даже при стимуляции АКТГ, поскольку повышенные уровни 17-ОНР могут быть также вызваны опухолями яичников или надпочечников , а не вариантами гена CYP21A2 .

Диагностика

Первоначально охарактеризованный в 1957 году французским биохимиком Жаком Декуром, LOCAH отличается от классического CAH тем, что он не вызывает атипичной морфологии гениталий новорожденных, не опасен для жизни и проявляется после рождения. В отличие от классического CAH, LOCAH обычно не может быть надежно обнаружен с помощью неонатального скрининга. Многие люди (как мужчины, так и женщины) не проявляют никаких симптомов в детстве и подростковом возрасте и узнают о возможности LOCAH только из-за диагноза другого члена семьи. Считается, что 90% женщин с LOCAH никогда не получают диагноз. У молодых женщин преждевременное лобково-лобковое рубце обычно является первым симптомом. Самый ранний известный диагноз был у 6-месячной девочки, у которой появились волосы на лобке. Дополнительные симптомы включают прыщи, нарушения менструального цикла и гирсутизм у женщин, а также алопецию у мужчин. LOCAH часто ошибочно принимают за поликистоз яичников (СПКЯ).

LOCAH часто диагностируется в контексте оценки бесплодия у женщин. Во время фолликулярной фазы менструального цикла прогестерон накапливается вместе с 17α-гидроксипрогестероном, который может разжижать эндометрий и изменять цервикальную слизь аналогично действию гестагенных контрацептивов, нарушает нормальный менструальный цикл, что может привести к олигоменорее или аменорее. и ухудшает проникновение спермы. Аномальное развитие эндометрия приводит к снижению восприимчивости матки, что также способствует бесплодию. После попытки зачать ребенка большинство женщин с LOCAH забеременеют в течение года с лечением или без него, но женщины с LOCAH имеют повышенный риск выкидыша.

Диагностическая процедура варьируется в зависимости от конкретного дефицита фермента, вызывающего LOCAH, и точные уровни андрогенов в сыворотке, необходимые для диагностики, зависят от различных методов измерения, уточняются в конкретных случаях и находятся в стадии активных исследований. Некоторые протоколы основаны на измерении уровней 17α-гидроксипрогестерона с тестом на стимуляцию АКТГ или без него .

Дефицит 21-гидроксилазы

Скрининг

Состояние дефицита 21-гидроксилазы проверяют путем измерения уровней 17α-гидроксипрогестерона (17-ОНР) в сыворотке утром и между 3 и 5 днями менструального цикла (для женщин), чтобы снизить вероятность получения ложноположительных результатов. 17-ОНР используется в качестве маркера активности фермента 21-гидроксилазы с 1980-х годов. Предельное значение базального 17-ОНР является предметом дискуссий. Чаще всего используется значение 2,0 нг / мл, но значение 1,7 нг / мл обеспечивает лучшую селективность. Большинство исследований биохимической диагностики LOCAH основывались на прямых иммуноанализах , таких как радиоиммуноанализ или флуоресцентный анализ с временным разрешением для измерения 17-ОНР, поэтому проблемы перекрестной реактивности и надежности этих методов могли вызвать различия в значениях отсечения 17-ОНР. рекомендуется, поэтому использование жидкостной хроматографии – масс-спектрометрии направлено на повышение точности измерения 17-OHP и повышение диагностического качества LOCAH. Произвольные измерения 17-ОНР не были полезны для скрининга, поскольку они часто нормальны и, как известно, очень высоки в лютеиновой фазе женского менструального цикла. После измерения базальных уровней подтверждение выполняется путем введения АКТГ и сравнения 17-ОНР до и после теста. Уровни 17-ОНР более 10 нг / мл на 60-й минуте после стимуляции считаются диагностическими для LOCAH.

Бэкдор андрогенов

При дефиците 21-гидроксилазы , особенно в легких случаях (LOCAH), андрогенный «черный ход» может быть причиной избытка андрогенов. Этот скрытый путь не всегда учитывается при клинической оценке пациентов с состояниями гиперандрогении, такими как LOCAH, и может быть источником диагностических ошибок и путаницы. Одно тематическое исследование продемонстрировало важность учета уровней 5α-дигидротестостерона (DHT) в сыворотке и скрытого пути андрогенов при диагностике LOCAH, которые не были бы очевидны только по уровням тестостерона.

Дефицит 11β-гидроксилазы

Активность 11β-гидроксилазы можно определить, наблюдая за базальным уровнем 11-дезоксикортизола . Уровень более 10 нг / мл указывает на последующее проведение теста на стимуляцию АКТГ. На 60-й минуте после стимуляции уровни 11-дезоксикортизола выше 18 нг / мл являются диагностическим признаком LOCAH.

Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы

Активность 3β-гидроксистероиддегидрогеназы можно определить, наблюдая за базальным уровнем 17α-гидроксипрегненолона . Уровень выше 30 нг / мл и соотношение 17α-гидроксипрегненолон / кортизол выше 10 SD являются диагностическими для LOCAH.

Управление

Ведение и лечение LOCAH зависит от конкретного случая, и применение глюкокортикоидов не является стандартным, как при классическом CAH . LOCAH не является опасным для жизни заболеванием, и риски лечения пренатальным или бессимптомным детям перевешивают потенциальную пользу. В соответствующих случаях вводят глюкокортикоиды (обычно гидрокортизон у детей) для подавления секреции высвобождающего гормона кортикотропина (CRH), продуцируемого гипоталамусом, и адренокортикотропного гормона (ACTH), продуцируемого гипофизом . Это подавление снизит концентрацию в крови половых стероидов, вырабатываемых надпочечниками . Некоторые из основных соображений при лечении включают осторожное ожидание степени тяжести симптомов, а также нежелательные реакции на глюкокортикоиды, вводимые в виде лекарств, которые наблюдаются у пациентов с минеральной плотностью костей , ростом и массой. Для женщин оральные противозачаточные таблетки и блокаторы андрогенов, такие как спиронолактон или ципротерона ацетат, являются альтернативой глюкокортикоидам для лечения симптомов избытка андрогенов. Женщины с LOCAH, получающие гидрокортизон, имеют более низкий риск выкидыша.

Распространенность

Согласно исследованиям ассоциации гаплотипов , распространенность LOCAH среди белого населения в целом оценивается от 1: 500 до 1: 1000, но у людей с высоким уровнем брака между родственниками показатель распространенности составляет от 1:50 до 1: 100. Анализ генотипа CYP21A2 2017 года показал, что общая частота LOCAH среди белого населения США составляет около 1: 200 (уровень достоверности 95%, от 1: 100 до 1: 280).

Согласно метаанализу 2017 года, распространенность LOCAH среди женщин с признаками и симптомами избытка андрогенов составляет 4,2% во всем мире и от 1% до 10% в зависимости от этнической принадлежности изучаемого населения.

На людей, затронутых LOCAH, приходится 88% оценки распространенности интерсекс- состояний Анн Фаусто-Стерлинг 1,7% , на которую ссылается ряд известных организаций по защите прав интерсексуалов. С клинической точки зрения, LOCAH не является интерсексуальным состоянием, и включение LOCAH в оценки распространенности интерсексуалов было приведено в качестве примера сомнительной статистической практики.

Languages

In other projects