Первичная возрастная таупатия - Primary age-related tauopathy

Первичная возрастная таупатия ( PART ) - это невропатологическое обозначение, введенное в 2014 году для описания нейрофибриллярных клубков (NFT), которые обычно наблюдаются в мозге нормально пожилых людей и людей с когнитивными нарушениями, которые могут возникать независимо от амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера (AD ). Термин и диагностические критерии для PART были разработаны большой группой невропатологов во главе с доктором. Джон Ф. Крейри (тогда работал в Медицинском центре Колумбийского университета ) и Питер Т. Нельсон ( Университет Кентукки ). Несмотря на некоторые разногласия, термин ЧАСТЬ получил широкое распространение: согласно Google Scholar, критерии консенсуса цитировались более 600 раз .

При аутопсии отличительным признаком PART является наличие нейрофибриллярных клубков (NFT) типа Альцгеймера, состоящих из аномального тау-белка в нейронах медиальной височной доли , но без накопления пептида бета-амилоида (Aβ 42) в бляшках. В конечном итоге это приводит к гибели нейронов и атрофии мозга . Было показано, что 18% нейропатологических изменений Альцгеймера в когнитивно нормальных и 5% когнитивно нарушенных пожилых людей демонстрируют этот паттерн дегенерации. Пациенты с тяжелой ЧАСТОТ обычно проявляют легкие когнитивные нарушения или амнестическую деменцию .

Диагностика

Невропатологические особенности

Пациенты с PART демонстрируют нейрофибриллярные сплетения , которые по существу идентичны тем, которые возникают при болезни Альцгеймера легкой и средней стадии и других таупатиях . Амилоидная патология редка или отсутствует у пациентов с PART. Если обнаружено несколько сенильных бляшек , можно применить оценку фазы Thal, чтобы дифференцировать патологию как ЧАСТЬ или AD.

Клинические особенности

Пациенты с PART могут быть когнитивно нормальными, иметь умеренные когнитивные нарушения или иметь слабоумие . В частности, было обнаружено, что более высокие стадии бремени путаницы (например, Braak III или IV) в PART связаны с более быстрым снижением количества задач, связанных с эпизодической и семантической памятью, а также с тестами на скорость обработки и внимание . Состояние 0 Braak ограничено корой, состояние l-11 связано с трансэнторинальной областью и может прогрессировать в лимбическую область мозга (этап III-IV). PART можно разделить на симптоматические (когнитивные нарушения и деменция) и бессимптомные (без признаков деменции). Одна из современных гипотез предполагает, что деменция, связанная с PART, может быть нечастой в более молодом населении, но может проявляться симптоматическим началом у пожилых людей (людей старше 90 лет). Учитывая, что пожилые люди представляют собой быстрорастущий сегмент населения во всем мире, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как патологический процесс, связанный с PART, может проявляться в конкретных клинических симптомах.

Кроме того, серологическое тестирование не может использоваться для идентификации пациентов с PART, а МРТ - единственные доступные диагностические инструменты.

Связь с болезнью Альцгеймера

Учитывая сходство паттернов нейрофибриллярных клубков в PART, некоторые ученые утверждали, что они представляют одно и то же явление. Однако другие утверждали, что существует достаточно доказательств, чтобы сделать вывод о том, что PART представляет собой патологический процесс. Более того, A & beta ; 42 присутствие в AD способствует тау гипер фосфорилирования и , следовательно , ее развитие в NFTs. Aβ 42 отсутствует в PART, и из-за нескольких механизмов, лежащих в основе образования и поддержания тау-белка, было бы необходимо отделить PART от AD из-за последствий для разработки диагностики и лечения.

Гены

PART был связан с гаплотипом H1 тау-белка ассоциации микротрубочек ( MAPT ), и не было обнаружено ассоциации с APOE ε4, геном, прочно связанным с AD. Таким образом, еще одно свидетельство в пользу того, что PART является новым открытием. Также трансформация в результате мутации тау-белка в изоформы (3R и 4R) на хромосоме 17 была связана с болезнью Паркинсона и лобно-височной деменцией . Трансформация гена тау на хромосоме 17 может быть связана с PART из-за того, что белок тау, анализируемый из PART NFT, состоит из изоформ 3R и 4R. Ген MAPT приводит к образованию различных изоформ тау-белка из-за паттернов сплайсинга экзона 10.

Патофизиология

Инструменты МРТ, иммуноблоттинга и иммунофлуоресценции позволили исследователям идентифицировать и наблюдать агрегацию тау-белка как внутри, так и между клетками, а также их взаимодействие с другими белками. Иммуногистохимия вскрытия мозга в случаях PART показывает, что NFT появляются в области гиппокампа, которая участвует в формировании памяти . Кроме того, разработка специальных индикаторов тау позволяет получать изображения с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), позволяя как внутриклеточные, так и внеклеточные наблюдения за поведением тау-белка.

Благодаря этим достижениям в области визуализации и окрашивания тау-белок был идентифицирован как связанный с микротрубочками в нейронных клетках. Белок тау стабилизирует микротрубочки и участвует в быстром росте дендритов , ретроградном и антеградном транспорте внутри клетки и поддержании нейронов.

Белок тау делится на три сегмента: N-конец (регулируемое расстояние между микротрубочками), C-конец (полимеризация микротрубочек), богатый пролином домен ( киназа ) и домен связывания микротрубочек. Тау-белок в головном мозге пациентов с таупатиями гиперфосфорилируется, что вызывает диссоциацию тау-белка из микротрубочек, а затем его агрегацию в структуру β-пластин . Случаи PART связаны с изоформами тау-белка (3 и 4 повтора связывания микротрубочек) с аномальным рационом в нервных клетках, что приводит к их самосборке и накоплению, что приводит к образованию NFT в головном мозге. Отсоединение тау от микротрубочек приводит к тому, что нейрон теряет способность поддерживать себя и, таким образом, в конечном итоге теряет функцию.

Первоначально считалось, что гиперфосфорилирование тау-белка вызвано Aβ 42, но, поскольку в случаях PART обычно отсутствуют сенильные бляшки, были исследованы другие причины. Одной из таких причин для меня была обнаружена киназа, регулирующая сродство микротрубочек (MARK), поскольку она участвует в фосфорилировании и дефосфорилировании тау-белка. Сверхэкспрессия гена MARK приводит к чрезмерному фосфорилированию тау-белка и, в конечном итоге, к образованию NFT. Предполагается, что по треонину (Thr 175 ) киназы, такие как GSK3β и MARK, гиперфосфорилируют мутантный остаток белка тау. Также исследователи связали NFT-выживание (поддержание мутантного тау-белка) с белком теплового шока 90 (HSP90), поскольку HSP90 выполняет такую ​​функцию в раковых клетках, и его ингибирование привело к устранению агрегатов тау-белка in vivo .

Недавние открытия по регуляции тау-белка показали, что небольшие некодирующие РНК связываются с мотивами узнавания на мРНК и подавляют их экспрессию посредством посттранснациональной регуляции . MiRNA-219 связывается с мРНК тау-белка и подавляет синтез тау-белка, поскольку в моделях мозга мух сверхэкспрессия miRNA-219 снижает накопление тау-белка.

Уход

Эти перечисленные ниже варианты еще не были связаны или указаны для лечения PART, поскольку это заболевание еще не получило признания в медицинском сообществе как уникальный случай аномалии. Таким образом, лечение представляет собой возможные варианты в будущем согласно исследованиям и находкам в медицинской литературе.

Мишени HSP90

Pu- DZ8 может проходить через гематоэнцефалический барьер и действовать на HSP90 , чтобы ингибировать его.

Ингибиторы малых молекул

Стауроспорин , метиленовый синий и другие ингибиторы киназ преодолевают гематоэнцефалический барьер и ингибируют МАРК, что, следовательно, снижает регуляцию гиперфосфорилирования тау-белка и, в конечном итоге, его отрыв от микротрубочек.

использованная литература

  1. ^ «Исследователи идентифицируют новое неврологическое расстройство, связанное с болезнью Альцгеймера». Новости медицины сегодня, 14 ноября 2014 г.
  2. ^ a b c d e f g h Крейри, Джон Ф .; Трояновский, Джон К .; Schneider, Julie A .; Abisambra, Jose F .; Abner, Erin L .; Алафузов Ирина; Арнольд, Стивен Э .; Аттемс, Йоханнес; Бич, Томас Г. (2014-12-01). «Первичная возрастная таупатия (ЧАСТЬ): распространенная патология, связанная со старением человека» . Acta Neuropathologica . 128 (6): 755–766. DOI : 10.1007 / s00401-014-1349-0 . ISSN  0001-6322 . PMC  4257842 . PMID  25348064 .
  3. ^ Crary, Джон Ф .; Трояновский, Джон К .; Schneider, Julie A .; Abisambra, Jose F .; Abner, Erin L .; Алафузов Ирина; Арнольд, Стивен Э .; Аттемс, Йоханнес; Бич, Томас Г. (2014-12-01). «Первичная возрастная таупатия (ЧАСТЬ): распространенная патология, связанная со старением человека» . Acta Neuropathologica . 128 (6): 755–766. DOI : 10.1007 / s00401-014-1349-0 . ISSN  1432-0533 . PMC  4257842 . PMID  25348064 .
  4. ^ Duyckaerts, Чарльз; Браак, Хейко; Брион, Жан-Пьер; Буэ, Люк; Дель Тредичи, Келли; Годерт, Мишель; Халлидей, Гленда; Нойман, Мануэла; Спиллантини, Мария Грация; Толнай, Маркус; Учихара, Тошики (май 2015 г.). «ЧАСТЬ является частью болезни Альцгеймера» . Acta Neuropathologica . 129 (5): 749–756. DOI : 10.1007 / s00401-015-1390-7 . ISSN  1432-0533 . PMC  4405349 . PMID  25628035 .
  5. ^ Jellinger, Kurt A .; Алафузов Ирина; Аттемс, Йоханнес; Пляж, Томас Дж .; Кэрнс, Найджел Дж .; Crary, Джон Ф .; Диксон, Деннис В .; Хоф, Патрик Р .; Хайман, Брэдли Т .; Джек, Клиффорд Р.; Джича, Грегори А. (май 2015 г.). «ЧАСТЬ, особая таупатия, отличная от классической спорадической болезни Альцгеймера» . Acta Neuropathologica . 129 (5): 757–762. DOI : 10.1007 / s00401-015-1407-2 . ISSN  1432-0533 . PMC  4534004 . PMID  25778618 .
  6. ^ а б Бессер, Лайла М .; Crary, Джон Ф .; Мок, Чарльз; Кукулл, Вальтер А. (2017-10-17). «Сравнение симптоматических и бессимптомных лиц с первичной возрастной таупатией» . Неврология . 89 (16): 1707–1715. DOI : 10,1212 / WNL.0000000000004521 . ISSN  1526-632X . PMC  5644462 . PMID  28916532 .
  7. ^ a b c d e е Джозефс, Кейт А.; Мюррей, Мелисса Э .; Тосакулвонг, Нирубол; Whitwell, Jennifer L .; Кнопман, Дэвид С .; Мачулда, Мэри М .; Weigand, Стивен Д .; Бов, Брэдли Ф .; Кантарчи, Кеджал (03.02.2017). «Агрегация тау-белка влияет на познание и атрофию гиппокампа в отсутствие бета-амилоида: клиническое, визуализирующее и патологическое исследование первичной возрастной таупатии (PART)» . Acta Neuropathologica . 133 (5): 705–715. DOI : 10.1007 / s00401-017-1681-2 . ISSN  1432-0533 . PMC  6091858 . PMID  28160067 .
  8. ^ а б Санта-Мария, Исмаил; Хаджиаги, Айя; Лю Синьминь; Вассершайд, Джессика; Нельсон, Питер Т .; Дьюар, Кен; Clark, Lorraine N .; Crary, Джон Ф. (2012-11-01). «Гаплотип MAPT H1 связан с деменцией с преобладанием клубочков» . Acta Neuropathologica . 124 (5): 693–704. DOI : 10.1007 / s00401-012-1017-1 . ISSN  1432-0533 . PMC  3608475 . PMID  22802095 .
  9. ^ a b Джефферсон-Джордж, Кира С .; Wolk, David A .; Ли, Эдвард Б.; Макмиллан, Кори Т. (2017-03-16). «Снижение когнитивных функций, связанное с патологической нагрузкой при первичной возрастной таупатии» . Альцгеймера и слабоумия: Журнал Ассоциации Альцгеймера . 13 (9): 1048–1053. DOI : 10.1016 / j.jalz.2017.01.028 . ISSN  1552-5279 . PMC  5585025 . PMID  28322204 .
  10. ^ a b c Сен-Обер, Лор; Лемуан, Летиция; Хиотис, Константинос; Леузи, Антуан; Родригес-Виитес, Елена; Нордберг, Агнета (20 февраля 2017 г.). «Тау-ПЭТ-визуализация: настоящее и будущее» . Молекулярная нейродегенерация . 12 (1): 19. DOI : 10,1186 / s13024-017-0162-3 . ISSN  1750-1326 . PMC  5319037 . PMID  28219440 .
  11. ^ Пирс, Эйми L .; Кавас, Клаудия Х. (21 марта 2017 г.). «Деменция в самых старых: за пределами болезни Альцгеймера» . PLOS Medicine . 14 (3): e1002263. DOI : 10.1371 / journal.pmed.1002263 . ISSN  1549-1676 . PMC  5360213 . PMID  28323827 .
  12. ^ а б в г д Джозефс, Кейт А. (2017-08-01). «Текущее понимание нейродегенеративных заболеваний, связанных с белком тау» . Труды клиники Мэйо . 92 (8): 1291–1303. DOI : 10.1016 / j.mayocp.2017.04.016 . PMC  5613938 . PMID  28778262 .
  13. ^ Браак, Хейко; Дель Тредичи, Келли (01.12.2014). «Являются ли случаи с патологией тау-белка, возникающие при отсутствии отложений Aβ, частью патологического процесса, связанного с БА?». Acta Neuropathologica . 128 (6): 767–772. DOI : 10.1007 / s00401-014-1356-1 . ISSN  1432-0533 . PMID  25359108 . S2CID  33681944 .
  14. ^ Duyckaerts, Чарльз; Браак, Хейко; Брион, Жан-Пьер; Буэ, Люк; Дель Тредичи, Келли; Годерт, Мишель; Халлидей, Гленда; Нойман, Мануэла; Спиллантини, Мария Грация (01.05.2015). «ЧАСТЬ является частью болезни Альцгеймера» . Acta Neuropathologica . 129 (5): 749–756. DOI : 10.1007 / s00401-015-1390-7 . ISSN  1432-0533 . PMC  4405349 . PMID  25628035 .
  15. ^ Jellinger, Kurt A .; Алафузов Ирина; Аттемс, Йоханнес; Пляж, Томас Дж .; Кэрнс, Найджел Дж .; Crary, Джон Ф .; Диксон, Деннис У .; Хоф, Патрик Р .; Хайман, Брэдли Т. (01.05.2015). «ЧАСТЬ, отчетливая таупатия, отличная от классической спорадической болезни Альцгеймера» . Acta Neuropathologica . 129 (5): 757–762. DOI : 10.1007 / s00401-015-1407-2 . ISSN  1432-0533 . PMC  4534004 . PMID  25778618 .
  16. ^ Хуанг, Ядун; Маке, Леннарт (16 марта 2012 г.). «Механизмы болезни Альцгеймера и терапевтические стратегии» . Cell . 148 (6): 1204–1222. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.02.040 . ISSN  0092-8674 . PMC  3319071 . PMID  22424230 .
  17. ^ a b Лазанья-Ривз, Cristian A .; Кастильо-Карранса, Диана Л .; Герреро-Муньос, Маркос Дж .; Джексон, Джордж Р .; Кайед, Ракез (30 ноября 2010 г.). «Получение и характеристика нейротоксичных олигомеров тау-белка». Биохимия . 49 (47): 10039–10041. DOI : 10.1021 / bi1016233 . ISSN  0006-2960 . PMID  21047142 .
  18. ^ a b c d e f g h Ло, Вэньцзе; Доу, Фэй; Родина, Анна; Чип, Софорн; Ким, Джунгнам; Чжао, Ци; Мулик, Камалика; Агирре, Джулия; Ву, Нянь (29 мая 2007 г.). «Роль белка теплового шока 90 в поддержании и облегчении нейродегенеративного фенотипа при таупатиях» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (22): 9511–9516. Bibcode : 2007PNAS..104.9511L . DOI : 10.1073 / pnas.0701055104 . ISSN  0027-8424 . PMC  1890525 . PMID  17517623 .
  19. ^ a b c d e Аннадурай, Нарендран; Агравал, Хушбу; Джубак, Петр; Хайдух, Мариан; Дас, Вишванатх (ноябрь 2017 г.). «Киназы, регулирующие сродство микротрубочек, являются потенциальными мишенями для лечения болезни Альцгеймера». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 74 (22): 4159–4169. DOI : 10.1007 / s00018-017-2574-1 . ISSN  1420-9071 . PMID  28634681 . S2CID  10847883 .
  20. ^ a b c Moszczynski, Александр J .; Ян, Вэньчэн; Хаммонд, Роберт; Анг, Ли Син; Сильный, Майкл Дж. (11 января 2017 г.). «Треонин175, новый сайт патологического фосфорилирования на тау-белке, связанный с множественными таупатиями» . Acta Neuropathologica Communications . 5 (1): 6. DOI : 10,1186 / s40478-016-0406-4 . ISSN  2051-5960 . PMC  5225652 . PMID  28077166 .
  21. ^ а б Санта-Мария, Исмаил; Аланиз, Мария Э .; Ренвик, Нил; Села, Каролина; Фульга, Тюдор А .; Вактор, Дэвид Ван; Тушл, Томас; Clark, Lorraine N .; Шелански, Майкл Л. (02.02.2015). «Нарушение регуляции микроРНК-219 способствует нейродегенерации через посттранскрипционную регуляцию тау-белка» . Журнал клинических исследований . 125 (2): 681–686. DOI : 10.1172 / JCI78421 . ISSN  0021-9738 . PMC  4319412 . PMID  25574843 .