Твердая липидная наночастица - Solid lipid nanoparticle
Часть цикла статей о |
Наноматериалы |
---|
Углеродные нанотрубки |
Фуллерены |
Другие наночастицы |
Наноструктурированные материалы |
Твердые липидные наночастицы (SLN, sLNP) или липидные наночастицы (LNP) представляют собой наночастицы, состоящие из липидов . Они представляют собой новую фармацевтическую систему доставки лекарств (и часть доставки лекарств в виде наночастиц ) и новый фармацевтический состав . LNP в качестве средства доставки лекарств были впервые одобрены в 2018 году для препарата siRNA Onpattro . LNP стали более широко известны в конце 2020 года, поскольку некоторые вакцины против COVID-19 , в которых используется технология РНК-вакцин, покрывают хрупкие нити мРНК пегилированными липидными наночастицами в качестве средства доставки (включая вакцины COVID-19 Moderna и Pfizer-BioNTech ).
Характеристики
Твердые липидные наночастицы обычно имеют сферическую форму со средним диаметром от 10 до 1000 нанометров . Твердые липидные наночастицы обладают твердой липидной основной матрицей, которая может солюбилизировать липофильные молекулы . Липидное ядро стабилизировано поверхностно-активными веществами (эмульгаторами). Используемый эмульгатор зависит от пути введения и более ограничен для парентерального введения. Термин липид используется здесь в более широком смысле и включает триглицериды (например, тристеарин ), диглицериды (например, глицерин бахенат), моноглицериды (например, моностеарат глицерина ), жирные кислоты (например, стеариновую кислоту ), стероиды (например, холестерин ) и воски (например, цетилпальмитат ). Все классы эмульгаторов (по заряду и молекулярной массе) были использованы для стабилизации липидной дисперсии. Было обнаружено, что комбинация эмульгаторов может более эффективно предотвращать агломерацию частиц .
SLN обычно имеет сферическую форму и состоит из твердого липидного ядра, стабилизированного поверхностно-активным веществом. Основные липиды могут представлять собой жирные кислоты, ацилглицерины, воски и смеси этих поверхностно-активных веществ. Липиды биологических мембран, такие как фосфолипиды , сфингомиелины , соли желчных кислот ( таурохолат натрия ) и стерины (холестерин), используются в качестве стабилизаторов. Биологические липиды, имеющие минимальную цитотоксичность носителя и твердое состояние липида, позволяют лучше контролировать высвобождение лекарственного средства из-за повышенной устойчивости к массопереносу. Шах и др. В своей книге « Липидные наночастицы: производство, характеристика и стабильность» подробно обсуждают их.
LNPs используется в вакцинах мРНК для SARS-COV-2 (вирус , который вызывает COVID-19 ) выполнены из четырех типов липидов: ионизируемой катионный липид (чей положительный заряд связывается с отрицательно заряженной мРНК), A пегилированного липидов (для стабильности) , фосфолипид (для структуры) и холестерин (для структуры).
Синтез
Различные процедуры приготовления включают гомогенизацию с высоким сдвигом и ультразвук, эмульгирование / выпаривание растворителя или микроэмульсию. Получение распределений по размерам в диапазоне 30-180 нм возможно с использованием ультразвуковой обработки за счет длительного времени обработки ультразвуком. Эмульгирование в растворителе подходит для приготовления небольших дисперсий липидных наночастиц однородного размера с тем преимуществом, что избегается нагревание.
Приложения
Разработка твердых липидных наночастиц - одна из новых областей липидной нанотехнологии (см. Обзор липидных нанотехнологий) с несколькими потенциальными приложениями в доставке лекарств, клинической медицине и исследованиях , а также в других дисциплинах. Благодаря своим уникальным свойствам, зависящим от размера, липидные наночастицы открывают возможность для разработки новых терапевтических средств. Возможность включения лекарств в наноносители предлагает новый прототип в доставке лекарств, который может иметь большие перспективы для достижения повышения биодоступности наряду с контролируемой и специфичной для сайта доставкой лекарств. SLN также считаются хорошо переносимыми в целом из-за их состава из физиологически сходных липидов.
Для доставки лекарств в лимфатические сосуды кишечника были разработаны традиционные подходы, такие как использование усилителей проникновения, модификация поверхности, синтез пролекарств, образование комплексов и стратегии на основе коллоидных липидных носителей. Кроме того, полимерные наночастицы, самоэмульгирующиеся системы доставки, липосомы , микроэмульсии , мицеллярные растворы и недавно твердые липидные наночастицы (SLN) были использованы в качестве возможных носителей для пероральной доставки в лимфатический кишечник.
Доставки лекарств
Твердые липидные наночастицы могут служить основой для пероральных и парентеральных систем доставки лекарств . SLN сочетают в себе преимущества систем липидной эмульсии и полимерных наночастиц, преодолевая при этом проблемы временной стабильности и стабильности in vivo, которые мешают традиционным, а также подходам к доставке полимерных наночастиц . Было предложено, чтобы SLN сочетали в себе многочисленные преимущества по сравнению с другими коллоидными носителями, то есть возможность включения липофильных и гидрофильных лекарств, отсутствие биотоксичности носителя, отказ от органических растворителей, возможность контролируемого высвобождения лекарственного средства и нацеливания на лекарство, повышенную стабильность лекарственного средства и отсутствие проблем с относительно крупномасштабного производства. Недавнее исследование продемонстрировало использование твердых липидных наночастиц в качестве платформы для пероральной доставки питательного минерального железа путем включения гидрофильной молекулы сульфата железа (FeSO 4 ) в липидную матрицу, состоящую из стеариновой кислоты . Нагруженные карведилолом твердые липидные наночастицы были приготовлены с использованием техники горячей гомогенизации для пероральной доставки с использованием компритола и полоксамера 188 в качестве липида и поверхностно-активного вещества, соответственно. Другим примером доставки лекарств с использованием SLN может быть оральный твердый SLN, суспендированный в дистиллированной воде, который был синтезирован для улавливания лекарств в структуре SLN. При расстройстве пищеварения SLN подвергаются воздействию желудочной и кишечной кислот, которые растворяют SLN и высвобождают лекарства в систему.
Многие наноструктурированные системы использовались для доставки лекарств в глаза и дали некоторые многообещающие результаты. SLN рассматривались как потенциальная система-носитель лекарств с 1990-х годов. SLN не проявляют биотоксичности, поскольку они получены из физиологических липидов. SLN особенно полезны для доставки лекарств в глаза, поскольку они могут усиливать абсорбцию лекарств роговицей и улучшать биодоступность в глазах как гидрофильных, так и липофильных лекарств. Твердые липидные наночастицы имеют еще одно преимущество, заключающееся в том, что они позволяют стерилизовать их в автоклаве , что является необходимым шагом на пути к созданию препаратов для глаз.
Преимущества SLN включают использование физиологических липидов (что снижает опасность острой и хронической токсичности), отказ от органических растворителей, потенциально широкий спектр применения ( кожный , пероральный , внутривенный ) и гомогенизация под высоким давлением в качестве признанного метода производства. . Кроме того, улучшенная биодоступность , защита чувствительных молекул лекарства от внешней среды (вода, свет) и даже характеристики контролируемого высвобождения были заявлены за счет включения плохо растворимых в воде лекарств в твердую липидную матрицу. Более того, SLN могут нести как липофильные, так и гидрофильные лекарства и более доступны по сравнению с носителями на основе полимеров / поверхностно-активных веществ.
Нуклеиновых кислот
Существенным препятствием для использования LNP в качестве средства доставки нуклеиновых кислот является то, что в природе липиды и нуклеиновые кислоты несут отрицательный электрический заряд - это означает, что они нелегко смешиваются друг с другом. Работая в Syntex в середине 1980-х годов, Филип Фельгнер впервые применил искусственно созданные катионные липиды (положительно заряженные липиды) для связывания липидов с нуклеиновыми кислотами с целью трансфекции последних в клетки. Однако к концу 1990-х годов из экспериментов in vitro стало известно, что такое использование катионных липидов оказывает нежелательные побочные эффекты на клеточные мембраны .
В конце 1990-х и 2000-х годах Питер Куллис из Университета Британской Колумбии разработал ионизируемые катионные липиды, которые «положительно заряжены при кислом pH, но нейтральны в крови». Куллис также руководил разработкой техники, предусматривающей тщательную корректировку pH в процессе смешивания ингредиентов, чтобы создать LNP, которые могли бы безопасно проходить через клеточные мембраны живых организмов. По состоянию на 2021 год текущее понимание LNP, содержащих такие ионизируемые катионные липиды, заключается в том, что они проникают в клетки через рецептор-опосредованный эндоцитоз и попадают внутрь эндосом . Кислотность внутри эндосом заставляет ионизируемые катионные липиды LNP приобретать положительный заряд, и считается, что это позволяет LNP выходить из эндосом и высвобождать полезные нагрузки РНК.
С 2005 по начало 2010-х годов LNP исследовались как система доставки лекарств для лекарств с малой интерферирующей РНК (миРНК). В 2009 году Куллис стал соучредителем компании Acuitas Therapeutics, чтобы коммерциализировать свои исследования LNP; Акунас работал над разработкой LNP для препаратов siRNA Alnylam Pharmaceuticals . В 2018 году FDA одобрило препарат siRNA Alnylam Onpattro ( патсиран ), первый препарат, в котором LNP используются в качестве системы доставки лекарств.
К тому моменту разработчики препаратов siRNA, такие как Alnylam, уже рассматривали другие варианты будущих лекарств, такие как системы химических конъюгатов , но в 2010-х годах более ранние исследования использования LNP для siRNA стали основой для новых исследований по использованию LNP для мРНК. Липиды, предназначенные для коротких цепей миРНК, не работали с гораздо более длинными цепями мРНК, что привело в середине 2010-х годов к обширным исследованиям по созданию новых ионизируемых катионных липидов, подходящих для мРНК. По состоянию на конец 2020 года несколько мРНК-вакцин против SARS-CoV-2 используют LNP в качестве системы доставки лекарств, включая вакцину Moderna COVID-19 и вакцины Pfizer-BioNTech COVID-19. Moderna использует собственный запатентованный ионизируемый катионный липид под названием SM-102 , в то время как Pfizer и BioNTech лицензировали ионизируемый катионный липид под названием ALC-0315 от Acuitas.
Механизм лимфатической абсорбции
Было разработано выяснение механизма кишечной лимфатической абсорбции из твердых липидных наночастиц с использованием линии клеток Caco-2 в качестве модели in vitro. Несколько исследователей показали повышение пероральной биодоступности плохо растворимых в воде лекарств при инкапсулировании в твердые липидные наночастицы . Эта повышенная биодоступность достигается за счет лимфатической доставки. Чтобы выяснить механизм абсорбции из твердых липидных наночастиц , вырезанный человеческий монослой клеток Caco-2 может быть альтернативной тканью для разработки модели in vitro, которая будет использоваться в качестве инструмента скрининга до проведения исследований на животных. Результаты, полученные в этой модели, предполагают, что основным механизмом абсорбции нагруженных карведилолом твердых липидных наночастиц может быть эндоцитоз и, более конкретно, клатрин-опосредованный эндоцитоз .
Смотрите также
- Наномедицина , общая область
- Мицеллы с липидной сердцевиной
- Липосома , двухслойная липидная оболочка, более ранняя форма с некоторыми ограничениями
- Липоплекс , комплекс плазмидной или линейной ДНК и липидов
- Адресная доставка лекарств
- мРНК-1273 , от Moderna , использует LNPs
- BNT162b2 от BioNTech / Pfizer использует LNP.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Мюллер, Райнер Х .; Мэдер, Карстен; Гохла, Свен (3 июля 2000 г.). «Твердые липидные наночастицы (SLN) для контролируемой доставки лекарств - обзор современного состояния». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 50 (1): 161–177. DOI : 10.1016 / S0939-6411 (00) 00087-4 . PMID 10840199 .
- Shah, Mansi K .; Мадан, Паршотам; Линь, Сэншанг (июнь 2014 г.). «Приготовление, оценка in vitro и статистическая оптимизация нагруженных карведилолом твердых липидных наночастиц для лимфатической абсорбции при пероральном введении». Фармацевтические разработки и технологии . 19 (4): 475–485. DOI : 10.3109 / 10837450.2013.795169 . PMID 23697916 . S2CID 42174732 .
- Shah, Mansi K .; Мадан, Паршотам; Линь, Сеншанг (3 октября 2015 г.). «Выяснение механизма кишечной абсорбции твердых липидных наночастиц, нагруженных карведилолом, с использованием линии клеток Caco-2 в качестве модели in vitro». Фармацевтические разработки и технологии . 20 (7): 877–885. DOI : 10.3109 / 10837450.2014.938857 . PMID 25069593 . S2CID 40506806 .
внешние ссылки
У Схолии есть профиль твердых липидных наночастиц (Q7557912) . |