Белок синдрома Вискотта – Олдрича - Wiskott–Aldrich syndrome protein
Белок СВО синдрома ( осы ) представляет собой 502- аминокислота , белок , экспрессируемый в клетках кроветворной системы , которые в организме человека , кодируемый WAS гена . В неактивном состоянии WASp существует в аутоингибированной конформации с последовательностями около его С-конца, связывающимися с областью около его N-конца . Его активация зависит от действия CDC42 и PIP2, нарушающих это взаимодействие, в результате чего белок WASp «открывается». Это обнажает домен около С-конца WASp, который связывается с комплексом Arp2 / 3 и активирует его . Активированный Arp2 / 3 зарождает новый F- актин .
WASp является членом-основателем семейства генов, которое также включает широко экспрессируемый N-WASP (нейрональный белок синдрома Вискотта – Олдрича), SCAR / WAVE1 , WASH , WHAMM и JMY . Совсем недавно были обнаружены WAML (аналог WASP и MIM), WAWH (WASP без домена WH1) и WHIMP (гомология WAVE в выступах мембраны).
Структура и функции
Семейство белков синдрома Вискотта-Олдрича (WAS) имеет сходную доменную структуру и участвует в передаче сигналов от рецепторов на поверхности клетки к актиновому цитоскелету. Присутствие ряда различных мотивов предполагает, что они регулируются рядом различных стимулов и взаимодействуют с множеством белков. Эти белки, прямо или косвенно, связаны с небольшой GTPase CDC42, которая, как известно, регулирует образование актиновых филаментов, и с организующим комплексом цитоскелета, Arp2 / 3 .
Белки семейства WASp включают WASp, N-WASp, SCAR / WAVE, WHAMM и WASH, пять из них имеют общий C-концевой VCA (верпролин, центральный, кислый) домен, где они взаимодействуют с нуклеирующим комплексом актина (ARP2 / 3), и они различаются терминальными доменами. WASp и N-WASP являются аналогами, они содержат N-концевой домен EVH1, C-концевой домен VCA и центральные домены B и GBD (GTP-связывающий домен). WASp экспрессируется исключительно в гемопоэтических клетках, а WASp нейронов (N-WASp) экспрессируется повсеместно. N-WASp содержит область вывода и область управления, которые необходимы для его регуляции. Область вывода называется доменом VVCA. Он расположен ближе к С-концевому концу белка и содержит четыре мотива: два мотива гомологии верпролина (VV) связывают мономеры актина и доставляют их к Arp2 / 3; центральный домен (C) когда-то считался связывающим cofilin, но теперь считается, что он усиливает взаимодействия между V-доменами и мономерами актина, а также взаимодействие между A-доменом и Arp2 / 3; а кислотный мотив (А) связывает Arp2 / 3. Изолировано, область VCA конститутивно активна. Однако в полноразмерном N-WASp контрольная область подавляет активность домена VCA. Область управления расположена на N-конце N-WASp. Контрольная область содержит CDC42-связывающий домен (GBP) и PIP2-связывающий домен (B), оба из которых имеют решающее значение для правильной регуляции N-WASp. Совместное связывание CDC42 и PIP2 снимает аутоингибирование N-WASp, заставляя Arp2 / 3 осуществлять полимеризацию актина. Белок, взаимодействующий с WASp (WIP), взаимодействует с N-концевым доменом WASp (WH1), предотвращая его деградацию и стабилизируя его аутоингибиторную конформацию.
В отсутствие CDC42 и PIP2 N-WASp находится в неактивной заблокированной конформации. Совместное связывание как CDC42, так и PIP2 снимает аутоингибирование. Кооперативное связывание CDC42 и PIP2 термодинамически благоприятно; связывание одного усиливает связывание другого. CDC42 и PIP2 локализуют комплекс N-WASp-Arp2 / 3 на плазматической мембране. Эта локализация гарантирует, что полимеры актина будут способны проталкивать плазматическую мембрану и образовывать филоподий, необходимый для подвижности клеток.
WASp необходим для различных функций миелоидных и лимфоидных иммунных клеток. Многие из них, такие как фагоцитоз и образование подосом, связаны с его ролью в регуляции полимеризации актиновых филаментов. Другие функции WASP зависят от его активности в качестве каркасного белка для сборки эффективных сигнальных комплексов ниже антигенного рецептора или взаимодействия с интегрином. В частности, в NK-клетках он участвует в образовании синапсов и поляризации перфорина в иммунном синапсе для цитотоксичности NK-клеток. Когда WASp отсутствует или мутировали Т-клетки и В-клетки, также нарушается формирование иммунного синапса и нижестоящая передача сигналов TCR / BCR.
Клиническое значение
Синдром Вискотта – Олдрича - редкое наследственное, Х-сцепленное, рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением регуляции иммунитета и микротромбоцитопенией , и вызывается мутациями в гене WASp . Продукт гена WASp представляет собой цитоплазматический белок, экспрессирующийся исключительно в гематопоэтических клетках, которые обнаруживают нарушения передачи сигналов и цитоскелета у пациентов с WAS. Был описан вариант транскрипта, возникающий в результате использования альтернативного промотора и содержащий другую последовательность 5 'UTR, но его полноразмерная природа неизвестна.
WASp является продуктом WASp , и мутации в WASp могут привести к синдрому Вискотта – Олдрича (Х-сцепленное заболевание, которое в основном поражает мужчин с симптомами, включающими тромбоцитопению , экзему , рецидивирующие инфекции и тромбоциты небольшого размера ). белок обычно значительно снижен или отсутствует. Другие, менее инактивирующие мутации, влияющие на WASp, вызывают X-связанную тромбоцитопению , или XLT, где обычно можно определить уровни белка с помощью проточной цитометрии. Большинство мутаций, вызывающих классический WAS, локализованы в домене WH1 белка, и эти мутации влияют на связывание с WASp-взаимодействующим белком. Мутации, расположенные в домене GBD, нарушают аутоингибирование и приводят к постоянно активному развернутому белку. В отличие от WAS и XLT, WASp в этом случае присутствует и активен. Активированный WASp приводит к ядерной локализации актиновых филаментов, что может привести к преждевременному апоптозу, анеуплоидии и нарушению цитокинеза. Это, в свою очередь, вызывает миелодисплазию и Х-сцепленную нейтропению.
В перспективной генной терапии синдрома Вискотта-Олдрича , OTL-103 , используются аутологичные лимфоциты CD34 + , трансфицированные лентивирусным вектором для образования функционального WASp. По состоянию на 28 июня 2021 года OTL-103 проходил фазу I / II клинических испытаний в больнице Сан-Раффаэле в Милане, Италия .
Взаимодействия
Было показано, что белок синдрома Вискотта-Олдрича взаимодействует с:
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- О'Салливан Э, Киннон С., Брикелл П. (1999). «Белок синдрома Вискотта-Олдрича, WASP». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 31 (3–4): 383–7. DOI : 10.1016 / S1357-2725 (98) 00118-6 . PMID 10224664 .
- Снаппер С.Б., Розен Ф.С. (1999). «Белок синдрома Вискотта-Олдрича (WASP): роль в передаче сигналов и организации цитоскелета». Ежегодный обзор иммунологии . 17 : 905–29. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.17.1.905 . PMID 10358777 .
- Трэшер А.Дж., Киннон С. (апрель 2000 г.). «Синдром Вискотта-Олдрича» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 120 (1): 2–9. DOI : 10.1046 / j.1365-2249.2000.01193.x . PMC 1905602 . PMID 10759756 .
внешние ссылки
- MBInfo - WASP и другие факторы развития нуклеации
- Запись в GeneReviews / NIH / NCBI / UW о связанных с WAS заболеваниях, включая синдром Вискотта-Олдрича (WAS), X-связанную тромбоцитопению (XLT) и X-связанную врожденную нейтропению (XLN)
- Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 300392
- Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 313900
- Синдром Вискотта-Олдрича + белок в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P42768 (белок синдрома Вискотта-Олдрича) в PDBe-KB .