Аллостерический модулятор, отрицательный по рецепторам ГАМК А - GABAA receptor negative allosteric modulator

ГАМК рецептора отрицательный аллостерическая модулятор представляет собой отрицательный аллостерическая модулятор (ДН), или ингибитор, из ГАМК А рецептора , в лиганд-закрытого ионного канала из основных ингибирующее нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (GABA). Они тесно связаны между собой и похож на ГАМК А антагонистов рецепторов . Действие NAM рецептора GABA A функционально противоположно действию положительных аллостерических модуляторов (PAM) рецептора GABA A, таких как бензодиазепины , барбитураты и этанол ( алкоголь ). Неселективные NAM рецептора GABA A могут вызывать различные эффекты, включая судороги , нейротоксичность и тревогу , среди прочего.

Flumazenil является конкурентным антагонистом на бензодиазепины сайта ГАМК А рецепторов и , следовательно , является ГАМК рецептора NAM сортов. Он используется для предотвращения передозировки бензодиазепинов . Препарат может спровоцировать судороги у людей с бензодиазепиновой зависимостью .

Селективные NAM (или « обратные агонисты ») рецепторов ГАМК A , содержащих α 5 субъединицу , таких как басмисанил и α 5 IA , не обладают судорожным или анксиогенным действием, но вместо этого проявляют когнитивные и улучшающие память или ноотропные эффекты. Они исследуются на предмет лечения когнитивных нарушений при таких состояниях, как синдром Дауна и шизофрения . Кроме того, было обнаружено, что селективные NAMs L-655,708 и MRK-016 рецептора ГАМК- A, содержащие α 5- субъединицу, вызывают у животных быстродействующие антидепрессивные эффекты, аналогичные эффектам антагониста рецептора NMDA кетамина , и представляют интерес с точки зрения потенциальной лечение депрессии . Дополнительные селективные NAM рецептора ГАМК A, содержащего 5- субъединицу, включают PWZ-029 , Ro4938581 и TB-21007 .

Некоторые препараты демонстрируют слабую активность NAM рецептора ГАМК А как нецелевую активность, которая отвечает за нежелательные побочные эффекты, такие как беспокойство , бессонница и судороги . Примеры включают фторхинолоновые антибиотики, такие как ципрофлоксацин , β-лактамные антибиотики, такие как пенициллин , цефтриаксон и имипенем , нестероидные антиандрогены, такие как энзалутамид и апалутамид , и антидепрессант бупропион .

Другие ГАКА NAMS, в основном неселективный, включает в себя Аментофлавон , бемегрид , Bilobalide , цикутоксин , дильдрин , FG-7142 , фипронили , flurothyl , iomazenil , laudanosine , линдан , oenanthotoxin , пентилентетразол , phenylsilatrane , пикротоксин , radequinil , Ro15-4513 , sarmazenil , суритозол , тербекинил , тетраметилендисульфотетрамин (TETS) и ZK-93426, а также эндогенные нейростероиды дегидроэпиандростерона сульфат (DHEA-S), прегненолона сульфат , эпипрегнанолон и изопрегнанолон . Некоторые природные NAM рецептора GABA A, такие как цикутоксин и пикротоксин, считаются токсинами , тогда как другие NAM рецептора GABA A, такие как дильдрин, фипронил и TETS, используются в качестве пестицидов (например, инсектициды , родентициды ), а другие NAM рецепторов GABA A, такие как бемегрид, флуротил и пентилентетразол используются в клинических целях.

Смотрите также

Рекомендации