Апалутамид - Apalutamide
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Erleada, другие |
| Другие имена | АРН-509; JNJ-56021927; JNJ-927; A52 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a618018 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Устно |
| Класс препарата | Нестероидные антиандрогены |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 100% |
| Связывание с белками | Апалутамид: 96%, NDMA : 95% |
| Метаболизм | Печень ( CYP2C8 , CYP3A4 ) |
| Метаболиты | • NDMA |
| Ликвидация Период полураспада | Апалутамид: 3-4 дня (в равновесном состоянии ). |
| Экскреция |
Моча : 65% Кал : 24% |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.235.115 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 21 H 15 F 4 N 5 O 2 S |
| Молярная масса | 477,44 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
Апалутамид , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Erleada , представляет собой нестероидный антиандрогенный препарат (NSAA), который используется при лечении рака простаты . Он специально показан для использования в сочетании с кастрацией при лечении неметастатического устойчивого к кастрации рака простаты (NM-CRPC). Принимается внутрь .
Побочные эффекты апалутамида при добавлении к кастрации включают усталость , тошноту , боль в животе , диарею , высокое кровяное давление , сыпь , падения , переломы костей и недостаточную активность щитовидной железы . В редких случаях это может вызвать судороги . Лекарство имеет высокий потенциал лекарственного взаимодействия . Apalutamide является антиандрогенов , и действует в качестве антагониста на андрогенных рецепторов , в биологической мишени из андрогенов , таких как тестостерон и дигидротестостерон . Тем самым он предотвращает воздействие этих гормонов на предстательную железу и другие части тела.
Апалутамид был впервые описан в 2007 году и был одобрен для лечения рака простаты в феврале 2018 года. Это был первый препарат, одобренный специально для лечения NM-CRPC.
Медицинское использование
Апалутамид используется в сочетании с кастрацией посредством двусторонней орхиэктомии или терапии аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (аналог GnRH) в качестве метода терапии депривации андрогенов при лечении NM-CRPC. Это также многообещающий потенциальный метод лечения метастатического кастрационно-резистентного рака простаты (mCRPC), для лечения которого используются энзалутамид NSAA и ингибитор синтеза андрогенов абиратерона ацетат .
Доступные формы
Апалутамид выпускается в форме пероральных таблеток по 60 мг. Его принимают в дозировке 240 мг один раз в день (четыре таблетки) при лечении NM-CRPC.
Противопоказания.
Противопоказания к применению апалутамида включают беременность и предрасположенность к судорогам в анамнезе .
Побочные эффекты
Apalutamide было обнаружено, хорошо переносится в клинических испытаниях , с наиболее распространенными побочными эффектами сообщили при добавлении к хирургической или медикаментозной кастрации , включая усталость , тошноту , боли в животе и диарею . Среди других побочных эффектов - сыпь , падения и переломы костей , гипотиреоз , а также судороги (у 0,2%) и другие. Апалутамид является предполагаемым тератогеном и имеет теоретический риск врожденных дефектов у младенцев мужского пола при приеме женщинами во время беременности . Это может ухудшить мужскую фертильность . Известно, что при использовании в качестве монотерапии (т. Е. Без хирургической или медицинской кастрации) у мужчин NSAA вызывают дополнительные эстрогенные побочные эффекты, такие как болезненность груди , гинекомастия и феминизация в целом за счет повышения уровня эстрадиола . Подобно родственному энзалутамиду NSAA второго поколения, но в отличие от NSAA первого поколения, таких как флутамид и бикалутамид , не сообщалось о повышении активности печеночных ферментов и гепатотоксичности при применении апалутамида.
Передозировка
Не существует известного противоядия от передозировки апалутамида. Следует принимать общие поддерживающие меры до тех пор, пока клиническая токсичность , если таковая имеется, не уменьшится или не исчезнет.
Взаимодействия
Апалутамид имеет высокий потенциал лекарственного взаимодействия . Что касается воздействия апалутамида на другие лекарственные препараты, воздействие субстратов CYP3A4, CYP2C19 , CYP2C9 , UDP-глюкуронозилтрансферазы , P-гликопротеина , ABCG2 или OATP1B1 может быть уменьшено в различной степени. Что касается воздействия других препаратов на апалутамид, сильные ингибиторы CYP2C8 или CYP3A4 могут повышать уровень апалутамида или его основного активного метаболита N-десметилапалутамида , в то время как ингибиторы CYP2C8 или CYP3A4 от слабого до умеренного не влияют на их воздействие.
Фармакология
Фармакодинамика
Антиандрогенная активность
Apalutamide выступает в качестве селективного конкурентного немого антагониста в андрогенном рецепторе (AR), через лиганд-связывающий домен , и , следовательно , является антиандрогенами . Это похоже , как структурно и фармакологически к второго поколения NSAA enzalutamide , но показывает некоторые преимущества, в том числе более антиандрогенной активностью, а также в несколько раз сниженной центральной нервной системы распределения . Последнее отличие может снизить сравнительный риск судорог и других центральных побочных эффектов. Апалутамид имеет в 5-10 раз большее сродство к AR, чем бикалутамид , NSAA первого поколения .
Было обнаружено, что приобретенная мутация F876L в AR, идентифицированная в клетках прогрессирующего рака простаты, придает устойчивость как к энзалутамиду, так и к апалутамиду. На более новый NSAA , даролутамид , эта мутация не влияет, и не было обнаружено, что на него влияют какие-либо другие проверенные / хорошо известные мутации AR. Апалутамид может быть эффективным в подгруппе пациентов с раком простаты с приобретенной резистентностью к абиратерона ацетату .
Другие занятия
Апалутамид демонстрирует мощный индукционный потенциал ферментов цитохрома P450, как и энзалутамид. Это сильный индуктор CYP3A4 и CYP2C19 и слабый индуктор CYP2C9 , а также индуктор UDP-глюкуронозилтрансферазы . Кроме того, апалутамид является индуктором P-гликопротеина , ABCG2 и OATP1B1 .
Апалутамид слабо связывается с рецептором ГАМК- А и ингибирует его in vitro аналогично энзалутамиду ( IC 50 = 3,0 и 2,7 мкМ соответственно), но из-за его относительно более низких концентраций в центральной части может иметь меньший риск судорог по сравнению с ним.
Было обнаружено, что апалутамид значительно увеличивает интервал QT в зависимости от концентрации .
Фармакокинетика.
Средняя абсолютная оральная биодоступность из apalutamide составляет 100%. Средние пиковые уровни апалутамида наблюдаются через 2 часа после приема с диапазоном от 1 до 5 часов. Пища задерживает среднее время достижения пиковых уровней апалутамида примерно на 2 часа, без значительных изменений самих пиковых уровней или уровней площади под кривой . Статичные уровни apalutamide достигаются следующие 4 недели введения, с приблизительным накоплением 5-кратным. Пиковые концентрации апалутамида 160 мг / день в равновесном состоянии составляют 6,0 мкг / мл (12,5 мкмоль / л) по сравнению с пиковыми уровнями 16,6 мкг / мл (35,7 мкмоль / л) для энзалутамида 160 мг / день и средним ( R ) -бикалутамид - 21,6 мкг / мл (50,2 мкмоль / л) для бикалутамида 150 мг / день . Средний объем распределения апалутамида в стационарном состоянии составляет приблизительно 276 л. Связывание апалутамида с белками плазмы составляет 96%, в то время как связывание его основного метаболита N-десметилапалутамида составляет 95%, независимо от концентрации.
Apalutamide является метаболизируется в печени с помощью CYP2C8 и CYP3A4 . Основной активный метаболит , N-десметилапалутамид, образуется этими ферментами , причем каждый из этих ферментов вносит одинаковый вклад в его образование в стационарном состоянии. После однократного перорального приема апалутамида в 200 мг апалутамид составлял 45%, а N-десметилапалутамид - 44% от общей площади под кривой. Средний период полувыведения апалутамида в равновесном состоянии составляет от 3 до 4 дней. Колебания экспозиции апалутамида невелики, а уровни стабильны в течение дня, со средним отношением пика к минимуму 1,63 для апалутамида и 1,27–1,3 для N-десметилапалутамида. После однократного приема апалутамида скорость его клиренса (CL / F) составила 1,3 л / ч, в то время как скорость его клиренса увеличилась до 2,0 л / ч в стабильном состоянии. Это изменение считается вероятно , из - за CYP3A4 авто-индукции . Примерно 65% апалутамида выводится с мочой (1,2% в виде неизмененного апалутамида и 2,7% в виде N-десметилапалутамида), в то время как 24% выводится с калом (1,5% в виде неизмененного апалутмаида и 2% в виде N-десметилапалутамида).
Химия
Apalutamide является структурным аналогом из enzalutamide и РД-162 . Это пиридильный вариант RD-162 . Enzalutamide и РД-162 были получены из нестероидных андрогенов RU-59063 , который сам по себе была получены из первого поколения NSAA нилутамида и расширением от флутамида .
Апалутамид
История
Апалутамид был создан в системе Калифорнийского университета и был разработан в основном компанией Janssen Research & Development , подразделением Johnson & Johnson . Впервые он был описан в литературе в заявке на патент США, которая была опубликована в ноябре 2007 г., а в другой - в июле 2010 г. В публикации в марте 2012 г. описывалось открытие и разработка апалутамида. К марту 2012 г. была завершена фаза I клинического испытания апалутамида, и результаты этого исследования были опубликованы в 2013 г. Информация о клинических исследованиях фазы III , включая ATLAS, SPARTAN и TITAN, была опубликована в период с 2014 по 2016 г. Положительные результаты для фазы III испытания были впервые описаны в 2017 году, и 11 октября 2017 года Janssen подала заявку на новый лекарственный препарат апалутамида в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Апалутамид был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США под торговой маркой Erleada. для лечения NM-CRPC 14 февраля 2018 г. Впоследствии он был одобрен в Канаде , Европейском Союзе и Австралии .
Общество и культура
Родовые имена
Апалутамид - это общее название препарата и его МНН . Он также известен под кодовыми названиями ARN-509 и JNJ-56021927 .
Торговые марки
Апалутамид продается под торговыми марками Erleada и Erlyand.
Доступность
Апалутамид доступен в США , Канаде , Европейском союзе и Австралии .
использованная литература
дальнейшее чтение
- Аль-Салама ZT (апрель 2018 г.). «Апалутамид: первое глобальное одобрение». Наркотики . 78 (6): 699–705. DOI : 10.1007 / s40265-018-0900-Z . PMID 29626324 . S2CID 4653827 .
- Чонг Дж. Т., О В. К., Лиав BC (2018). «Профиль апалутамида в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака простаты: данные на сегодняшний день» . OncoTargets Ther . 11 : 2141–2147. DOI : 10.2147 / OTT.S147168 . PMC 5905496 . PMID 29695920 .
- Деллис А.Е., Папатсорис АГ (июнь 2018 г.). «Апалутамид: устоявшиеся и новые роли в лечении рака простаты на поздних стадиях». Мнение эксперта по исследованию наркотиков . 27 (6): 553–559. DOI : 10.1080 / 13543784.2018.1484107 . PMID 29856649 . S2CID 46925616 .
внешние ссылки
- «Апалутамид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.